Cellules CAR-NK à double ciblage pour le glioblastome récurrent/progressif et le gliome de haut grade (DUAL-CAR-NK-GB)

Justification : Le GBM/HGG est moléculairement hétérogène et peut échapper à l'immunothérapie à antigène unique via une perte d'antigène ou une expression hétérogène des antigènes. Cette étude évalue une stratégie CAR-NK à double cible capable de reconnaître deux antigènes associés à la tumeur sélectionnés parmi IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII et B7-H3 (CD276). Évaluation des cibles et attribution des cohortes : Lors du dépistage, le tissu tumoral archivé et/ou frais (provenant d'une résection ou d'une biopsie cliniquement indiquée) sera évalué par immunohistochimie (IHC) pour IL13Rα2, EGFR et B7-H3, et par tests moléculaires (par exemple, RT-PCR ou NGS) pour EGFRvIII le cas échéant. Les participants seront assignés à l'une des trois cohortes définies par biomarqueurs en fonction des deux antigènes de priorité la plus élevée détectés au-dessus des seuils définis par le protocole. Un comité de revue interne peut recommander de prioriser un construit pour une expansion ultérieure sur la base des signaux émergents de sécurité/faisabilité/activité. Produit de recherche : Les produits de recherche sont des cellules CAR-NK allogéniques prêtes à l'emploi, fabriquées à partir d'une source standardisée de cellules NK (par exemple, des cellules NK dérivées d'iPSC ou une banque principale de cellules NK qualifiée) et génétiquement modifiées pour exprimer un CAR tandem (à double cible). Les construits incluent un interrupteur de sécurité intégré (par exemple, caspase-9 inductible) et peuvent inclure un module de cytokine de soutien aux NK (par exemple, IL-15) pour améliorer la persistance. Le construit à double cible exact utilisé pour chaque participant dépend du profil antigénique de dépistage.

Voie d'administration : Les cellules CAR-NK seront administrées locorégionalement à la paroi de la cavité chirurgicale et/ou dans le système ventriculaire via un cathéter/réservoir placé neurochirurgicalement, afin de maximiser l'exposition au site tumoral tout en limitant l'exposition systémique. Escalade de dose et expansion : Chaque cohorte définie par biomarqueurs suit un schéma d'escalade de dose modifié 3+3 avec jusqu'à trois niveaux de dose (par exemple, 1×10^7, 3×10^7 et 1×10^8 cellules CAR-NK par perfusion). Les toxicités limitant la dose (DLT) seront évaluées durant les 28 premiers jours après la première perfusion. Après identification d'une RP2D au sein d'une cohorte, une phase d'expansion caractérisera davantage la sécurité et l'activité préliminaire et pourra permettre des perfusions répétées à la RP2D. Suivi : Les participants seront surveillés de près pour les événements indésirables, y compris le syndrome de libération des cytokines (CRS) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). La réponse tumorale sera évaluée par IRM selon les critères RANO à intervalles réguliers. Un suivi à long terme pour la sécurité de la thérapie cellulaire à gènes modifiés sera mené conformément aux directives applicables.