Células CAR-NK de Dupla Direcionamento para Glioblastoma Recorrente/Progressivo e Glioma de Alto Grau (DUAL-CAR-NK-GB)

Racional: O GBM/HGG é molecularmente heterogéneo e pode evadir a imunoterapia de antigénio único através da perda de antigénio ou expressão heterogénea de antigénio. Este estudo avalia uma estratégia de CAR-NK de duplo alvo que pode reconhecer dois antigénios associados ao tumor selecionados a partir de IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII e B7-H3 (CD276). Avaliação do alvo e atribuição da coorte: No rastreio, tecido tumoral arquivado e/ou fresco (de ressecção ou biópsia clinicamente indicada) será avaliado por imuno-histoquímica (IHC) para IL13Rα2, EGFR e B7-H3, e por testes moleculares (por exemplo, RT-PCR ou NGS) para EGFRvIII quando aplicável. Os participantes serão atribuídos a uma de três coortes definidas por biomarcadores com base nos dois antigénios de maior prioridade detetados acima dos limiares definidos no protocolo. Um comité de revisão interno pode recomendar priorizar um constructo para expansão posterior com base em sinais emergentes de segurança/exequibilidade/atividade. Produto investigacional: Os produtos investigacionais são células CAR-NK alogénicas prontas a usar, fabricadas a partir de uma fonte padronizada de células NK (por exemplo, células NK derivadas de iPSC ou um banco mestre de células NK qualificado) e geneticamente modificadas para expressar um CAR tandem (de duplo alvo). Os constructos incluem um interruptor de segurança incorporado (por exemplo, caspase-9 induzível) e podem incluir um módulo de citocina de suporte a NK (por exemplo, IL-15) para melhorar a persistência. O constructo de duplo alvo exato utilizado para cada participante depende do perfil de antigénios do rastreio.

Via de administração: As células CAR-NK serão administradas locorregionalmente na parede da cavidade cirúrgica e/ou no sistema ventricular através de um catéter/reservatório colocado neurocirurgicamente, para maximizar a exposição no local do tumor enquanto limita a exposição sistémica. Escalonamento e expansão de dose: Cada coorte definida por biomarcadores segue um esquema modificado de escalonamento de dose 3+3 com até três níveis de dose (por exemplo, 1×10^7, 3×10^7 e 1×10^8 células CAR-NK por infusão). As toxicidades limitantes de dose (TLDs) serão avaliadas durante os primeiros 28 dias após a primeira infusão. Após a identificação de uma dose recomendada de fase 2 (DRF2) dentro de uma coorte, uma fase de expansão caracterizará ainda mais a segurança e a atividade preliminar e pode permitir infusões repetidas na DRF2. Seguimento: Os participantes serão monitorizados de perto para eventos adversos, incluindo síndrome de libertação de citocinas (SLC) e síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (SNACEI). A resposta tumoral será avaliada com ressonância magnética usando critérios RANO em intervalos regulares. O seguimento a longo prazo para a segurança da terapia celular modificada geneticamente será conduzido de acordo com a orientação aplicável.