Двойно-таргетные CAR-NK клетки для рецидивирующей/прогрессирующей глиобластомы и высокозлокачественной глиомы (DUAL-CAR-NK-GB)

Обоснование: Глиобластома/высокозлокачественная глиома (GBM/HGG) обладает молекулярной гетерогенностью и может избегать иммунотерапии, нацеленной на единичный антиген, посредством потери антигена или гетерогенной экспрессии антигенов. В данном исследовании оценивается стратегия CAR-NK с двойной мишенью, способная распознавать два опухолеассоциированных антигена, выбранных из IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII и B7-H3 (CD276). Оценка мишеней и распределение по когортам: При скрининге архивная и/или свежая опухолевая ткань (полученная при клинически показанной резекции или биопсии) будет исследоваться методом иммуногистохимии (ИГХ) на наличие IL13Rα2, EGFR и B7-H3, а также методом молекулярного тестирования (например, ОТ-ПЦР или NGS) на EGFRvIII, когда это применимо. Участники будут распределены в одну из трёх когорт, определённых по биомаркерам, на основе двух антигенов с наивысшим приоритетом, обнаруженных выше пороговых значений, установленных протоколом. Внутренний рецензионный комитет может рекомендовать приоритизацию одной конструкции для последующего расширения на основе появляющихся сигналов безопасности/осуществимости/активности. Исследуемый продукт: Исследуемыми продуктами являются готовые аллогенные CAR-NK-клетки, произведённые из стандартизированного источника NK-клеток (например, NK-клеток, полученных из iPSC, или квалифицированного мастер-банка NK-клеток) и генетически модифицированные для экспрессии тандемного (с двойной мишенью) CAR. Конструкции включают встроенный предохранительный выключатель (например, индуцибельную каспазу-9) и могут содержать модуль цитокина для поддержки NK-клеток (например, IL-15) для повышения персистенции. Конкретная конструкция с двойной мишенью, используемая для каждого участника, зависит от профиля антигенов, выявленного при скрининге.

Путь введения: CAR-NK-клетки будут доставляться локорегионарно в стенку хирургической полости и/или в желудочковую систему через нейрохирургически установленный катетер/резервуар, чтобы максимизировать воздействие на месте опухоли, ограничивая системную экспозицию. Эскалация дозы и расширение: Каждая когорта, определённая по биомаркерам, следует модифицированной схеме эскалации дозы 3+3 с тремя уровнями дозы (например, 1×10^7, 3×10^7 и 1×10^8 CAR-NK-клеток на инфузию). Дозолимитирующая токсичность (DLT) будет оцениваться в течение первых 28 дней после первой инфузии. После определения рекомендованной дозы для фазы II (RP2D) в рамках когорты начнётся этап расширения для дальнейшей характеристики безопасности и предварительной активности, который может допускать повторные инфузии в дозе RP2D. Наблюдение: Участники будут находиться под пристальным наблюдением на предмет нежелательных явлений, включая синдром высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Ответ опухоли будет оцениваться с помощью МРТ по критериям RANO через регулярные промежутки времени. Долгосрочное наблюдение за безопасностью генномодифицированной клеточной терапии будет проводиться в соответствии с применимыми руководствами.