Kaksoiskohdistetut CAR-NK-solut toistuvassa/progressiivisessa glioblastoomassa ja korkea-asteisessa glioomassa (DUAL-CAR-NK-GB)
Vaiheen 1, ensimmäinen ihmisillä suoritettu, biomarkkeriohjattu, annoksenkorotusta ja -laajennusta koskeva tutkimus paikallisesta kaksoiskohdentavista IL13Rα2:tä, EGFR/EGFRvIII:ää ja/tai B7-H3:ta (CD276) vastaan suunnatuista CAR-NK-soluista aikuisilla, joilla on toistuva tai etenevä gliooblastooma tai korkea-asteinen gliooma
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelu: GBM/HGG on molekulaarisesti heterogeeninen ja saattaa välttää yksiantigeenisen immunoterapian antigeenihäviön tai heterogeenisen antigeenin ilmentymisen kautta. Tässä tutkimuksessa arvioidaan kaksoiskohde-CAR-NK-strategiaa, joka voi tunnistaa kaksi kasvainliitännäistä antigeenia, jotka on valittu IL13Rα2:sta, EGFR/EGFRvIII:sta ja B7-H3:sta (CD276). Kohde-arviointi ja kohorttien määritys: Seulonnassa arkistoitua ja/tai tuoretta kasvainkudosta (kliinisesti osoitetusta resektiosta tai biopsiasta) arvioidaan immunohistokemiallisesti (IHC) IL13Rα2:lle, EGFR:lle ja B7-H3:lle sekä molekyylitestauksella (esim. RT-PCR tai NGS) EGFRvIII:lle, kun sovellettavissa. Osallistujat jaetaan yhteen kolmesta biomarkkerimääritellystä kohortista kahden korkeimman prioriteetin antigeenin perusteella, jotka havaitaan yli protokollamääritellyt kynnysarvot. Sisäinen tarkastelukomitea voi suositella yhden rakenteen priorisointia myöhempää laajentamista varten turvallisuuden/toteutettavuuden/aktiivisuuden signaalien perusteella. Tutkittava tuote: Tutkittavat tuotteet ovat valmiiksi saatavilla olevia allogeneisiä CAR-NK-soluja, jotka on valmistettu standardoidusta NK-solulähteestä (esim. iPSC-peräisistä NK-soluista tai hyväksytystä NK-pääsolupankista) ja geneettisesti muunnettu ilmaisemaan tandem- (kaksoiskohde) CAR:ia. Rakenteet sisältävät sisäänrakennetun turvakytkimen (esim. indusoituva kaspasi-9) ja voivat sisältää NK-tukea antavan sytokiinimoduulin (esim. IL-15) pysyvyyden parantamiseksi. Kunkin osallistujan käytetty tarkka kaksoiskohderakenne riippuu seulonnan antigeeniprofiilista.
Antotapa: CAR-NK-solut toimitetaan lokoalueellisesti kirurgisen kaviteetin seinämään ja/tai kammiojärjestelmään neurokirurgisesti asennetun katetrin/säiliön kautta maksimoiden altistuminen kasvainpaikalla rajoittaen samalla systeemistä altistusta. Annoksen nosto ja laajentaminen: Jokainen biomarkkerimääritelty kohortti noudattaa muokattua 3+3 annoksen nostoskeemaa, jossa on enintään kolme annostaso (esim. 1×10^7, 3×10^7 ja 1×10^8 CAR-NK-solua infuusiota kohden). Annoksen rajoittavat myrkytykset (DLT) arvioidaan ensimmäisen infuusion jälkeisen 28 päivän aikana. Kun RP2D on tunnistettu kohortin sisällä, laajennusvaihe luonnehtii edelleen turvallisuutta ja alustavaa aktiivisuutta ja voi sallia toistuvat infuusion RP2D-tasolla. Seuranta: Osallistujia seurataan tarkasti haittatapahtumien, mukaan lukien sytokiinivapautusoireyhtymän (CRS) ja immuunivasuntsasoluliittyvän neurotoksisuusoireyhtymän (ICANS), varalta. Kasvainvasteen arvioidaan MRI:llä RANO-kriteerein säännöllisin väliajoin. Pitkäaikaista seurantaa geenimuunnellun soluterapian turvallisuudesta suoritetaan sovellettavan ohjeistuksen mukaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Seni S Lu, Phd
- Puhelinnumero: +86 13076790030
- Sähköposti: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Opiskelupaikat
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kiina, 518036
- Rekrytointi
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Zhen J Peng, Phd
- Puhelinnumero: +8613076790039
- Sähköposti: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Ikä 18–75 vuotta suostumushetkellä.
- Histologisesti vahvistettu glioblastooma (WHO-luokka 4) tai diffuusi korkea-asteinen gliooma (WHO-luokka 3 tai 4), joka on uusiutunut tai edennyt standardihoidon jälkeen.
- Suunniteltu kliinisesti aiheellinen kasvaimen resektio tai stereotaktinen biopsia (tai riittävän määrän arkistoitua kasvainkudosta saatavilla) antigeenitestauksen ja lokaaliregionaalisen katetrin asennuksen tukemiseksi.
- Kasvain osoittaa vähintään kahden seuraavan antigeenin ilmentymän protokollassa määritellyt raja-arvot ylittäen: IL13Rα2, EGFR (villi-tyyppi) ja/tai EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Karnofsky-suorituskykypisteet (KPS) ≥ 60.
- Riittävä elinten toiminta (hematologinen, renaalinen, hepaattinen) protokollan laboratoriokriteerien mukaisesti.
- Kyky suorittaa aivojen magneettikuvaus kontrastiaineella (ellei ole kontraindikaatiota ja vaihtoehtoista kuvantamista sallita).
- Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla; sitoutuminen tehokkaaseen ehkäisyyn tutkimukseen osallistumisen aikana ja protokollassa määritellyn ajanjakson verran infuusion jälkeen.
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoon perustuva suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen, hallitsematon infektio (mukaan lukien hallitsematon bakteeri-, virus- tai sienitartunta).
- Tunnettu HIV-tartunta, jossa on hallitsematon viruskuorma; aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C havaittavissa olevalla viruskuormalla (ellei protokollan mukaan sallita).
- Kliinisesti merkittävä autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista immunosupressiota viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Korkean annoksen systemaattisten kortikosteroidien tarve (esim. >4 mg/päivä deksametason ekvivalentti) 7 päivän sisällä ennen lymfodepletiota/infuusiota (fysiologinen korvaus sallittu).
- Aiempi geenimuunneltu soluterapia (esim. aiempi CAR-T/CAR-NK) 6 kuukauden sisällä, tai aiempi IL13Rα2-, EGFR/EGFRvIII- tai B7-H3-kohdennettu hoito, jossa jäljellä olevat muunnetut solut voisivat vaikeuttaa turvallisuusarviointeja.
- Diffuusi leptomeningeaalinen tauti ainoana sairauden paikkana, tai anatomia, joka estää turvallisen katetrin asennuksen (ellei protokolla nimenomaisesti salli).
- Hallitsematon epilepsia huolimatta optimaalisesta lääkehoidosta.
- Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti (esim. äskettäinen sydäninfarkti, hallitsematon rytmihäiriö), joka lisäisi riskiä lymfodepletion tai infuusioproseduureissa.
- Raskaana tai imettävä.
- Mikä tahansa tila, joka tutkijan harkinnan mukaan tekisi osallistujan sopimattomaksi tutkimukseen tai voisi häiritä protokollan noudattamista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII kaksoiskohde-CAR-NK
Osallistujat, joiden kasvaimet täyttävät kelpoisuusrajat IL13Rα2:lle ja EGFR:lle (ja/tai EGFRvIII:lle), saavat kaksikohtaisen (tandem) CAR-NK-tuotteen, joka tunnistaa IL13Rα2:n ja EGFR/EGFRvIII:n.
|
Fludarabiini
Syklofosfamidi
Kaksikohteiset CAR-NK-solut
Intrakraniaalinen katetri/reservuaari lokaaliseksi annosteluksi
|
|
Kokeellinen: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Kaksikohde-CAR-NK
Osallistujat, joiden kasvaimet täyttävät kelpoisuuskriteerit IL13Rα2:lle ja B7-H3:lle (CD276), saavat kaksikohdeisen (tandem) CAR-NK-tuotteen, joka tunnistaa IL13Rα2:n ja B7-H3:n.
|
Fludarabiini
Syklofosfamidi
Kaksikohteiset CAR-NK-solut
Intrakraniaalinen katetri/reservuaari lokaaliseksi annosteluksi
|
|
Kokeellinen: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Kaksoiskohteen CAR-NK
Osallistujat, joiden kasvaimet täyttävät EGFR:n (ja/tai EGFRvIII:n) ja B7-H3:n (CD276) kelpoisuuskriteerit, saavat kaksikohdettaisen (tandem) CAR-NK-tuotteen, joka tunnistaa EGFR/EGFRvIII:n ja B7-H3:n.
|
Fludarabiini
Syklofosfamidi
Kaksikohteiset CAR-NK-solut
Intrakraniaalinen katetri/reservuaari lokaaliseksi annosteluksi
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos (MTD)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
|
Annosrajoittavien toksisten vaikutusten (DLT) esiintyvyys
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Annosrajoittavien myrkyllisyyksien (DLT) esiintyvyys CAR-NK-infusion jälkeen (CTCAE v5.0; CRS- ja ICANS-luokittelu).
|
28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
|
|
Tavoitevasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Objektivinen vasteaste (ORR) RANO-kriteerein (CR+PR).
|
12 kuukautta
|
|
Sairauden hallintataso (DCR)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
6 kuukautta
|
|
|
Kokonaistautiheys (OS)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Astrosytooma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Glioblastooma
- Glioma
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivety
- Fosforamidi -sinapit
- Typpisinappiyhdisteet
- Sinappiyhdisteet
- Hiilivety, halogenoitu
- Fosforamidit
- Organofosforiyhdisteet
- Syklofosfamidi
- fludarabiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- EBNK-GBM-001
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .