Dvojitě cílené CAR-NK buňky pro recidivující/progresivní glioblastom a vysoce maligní gliom (DUAL-CAR-NK-GB)

Odůvodnění: GBM/HGG je molekulárně heterogenní a může uniknout imunoterapii zaměřené na jeden antigen prostřednictvím ztráty antigenu nebo heterogenní exprese antigenu. Tato studie hodnotí strategii duálního cílení CAR-NK, která dokáže rozpoznat dva nádorově asociované antigeny vybrané z IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII a B7-H3 (CD276). Hodnocení cíle a přiřazení kohorty: Při screeningu bude archivovaná a/nebo čerstvá nádorová tkáň (z klinicky indikované resekce nebo biopsie) hodnocena imunohistochemií (IHC) pro IL13Rα2, EGFR a B7-H3 a molekulárním testováním (např. RT-PCR nebo NGS) pro EGFRvIII, pokud je to vhodné. Účastníci budou zařazeni do jedné ze tří biomarkerem definovaných kohort na základě dvou nejvyšších prioritních antigenů zjištěných nad protokolem definované prahové hodnoty. Interní revizní výbor může doporučit upřednostnění jednoho konstruktu pro pozdější expanzi na základě objevujících se signálů bezpečnosti/uskutečnitelnosti/aktivity. Zkoumaný přípravek: Zkoumanými přípravky jsou připravené alogenní CAR-NK buňky vyrobené ze standardizovaného zdroje NK buněk (např. z iPSC odvozených NK buněk nebo z kvalifikované hlavní banky NK buněk) a geneticky modifikované k expresi tandemového (duálně cíleného) CAR. Konstrukty zahrnují vestavěný bezpečnostní spínač (např. indukovatelnou kaspázu-9) a mohou zahrnovat modul cytokinu podporujícího NK buňky (např. IL-15) pro zvýšení perzistence. Přesný duálně cílený konstrukt použitý pro každého účastníka závisí na screeningovém profilu antigenu.

Způsob podání: CAR-NK buňky budou lokoregionálně dodávány do stěny chirurgické dutiny a/nebo do komorového systému prostřednictvím neurochirurgicky zavedeného katétru/rezervoáru, aby se maximalizovala expozice v místě nádoru a zároveň omezila systémová expozice. Postup zvyšování dávky a expanze: Každá biomarkerem definovaná kohorta následuje modifikované schéma zvyšování dávky 3+3 s až třemi úrovněmi dávky (např. 1×10^7, 3×10^7 a 1×10^8 CAR-NK buněk na infuzi). Dávkově limitující toxicity (DLT) budou hodnoceny během prvních 28 dnů po první infuzi. Po identifikaci RP2D v rámci kohorty bude další fáze expanze dále charakterizovat bezpečnost a předběžnou aktivitu a může umožnit opakované infuze v RP2D. Následné sledování: Účastníci budou pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům včetně syndromu uvolňování cytokinů (CRS) a syndromu neurotoxicity spojeného s efektorovými imunitními buňkami (ICANS). Odezva nádoru bude hodnocena pomocí MRI s použitím kritérií RANO v pravidelných intervalech. Dlouhodobé sledování bezpečnosti genově modifikované buněčné terapie bude provedeno podle příslušných pokynů.