Dubbelmålsriktade CAR-NK-celler för återkommande/progressivt glioblastom och högmalign glioma (DUAL-CAR-NK-GB)

Bakgrund: GBM/HGG är molekylärt heterogent och kan undvika immunterapi riktad mot ett enda antigen genom antigenförlust eller heterogent antigenuttryck. Denna studie utvärderar en dubbelmåls-CAR-NK-strategi som kan känna igen två tumörassocierade antigen valda från IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII och B7-H3 (CD276). Målbedsömning och kohorttilldelning: Vid screening kommer arkiverat och/eller färskt tumörvävnad (från kliniskt indikerad resektion eller biopsi) att utvärderas med immunhistokemi (IHC) för IL13Rα2, EGFR och B7-H3, och med molekylär testning (t.ex. RT-PCR eller NGS) för EGFRvIII när tillämpligt. Deltagare kommer att tilldelas en av tre biomarkördefinierade kohorter baserat på de två högst prioriterade antigen som detekterats över protokoll-definierade tröskelvärden. Ett intern granskningsutskott kan rekommendera att prioritera en konstrukt för senare expansion baserat på framväxande säkerhets-/genomförbarhets-/aktivitetsignaler. Forskningsprodukt: Forskningsprodukterna är färdiga allogena CAR-NK-celler tillverkade från en standardiserad NK-cellskälla (t.ex. iPSC-härledda NK-celler eller en kvalificerad NK-mastercellbank) och genetiskt modifierade för att uttrycka en tandem (dubbelmåls)-CAR. Konstrukterna inkluderar en inbyggd säkerhetsbrytare (t.ex. inducerbar kaspas-9) och kan inkludera en NK-stödjande cytokinmodul (t.ex. IL-15) för att förbättra persistens. Den exakta dubbelmåls-konstrukten som används för varje deltagare beror på screeningens antigenprofil.

Administreringsväg: CAR-NK-celler kommer att administreras lokoregionärt till kirurgiskavitetsväggen och/eller till ventrikelsystemet via en neurokirurgiskt placerad kateter/reservoar, för att maximera exponering vid tumörstället samtidigt som systemisk exponering begränsas. Dosupptrappning och expansion: Varje biomarkördefinierad kohort följer ett modifierat 3+3 dosupptrappningsschema med upp till tre dosnivåer (t.ex. 1×10^7, 3×10^7 och 1×10^8 CAR-NK-celler per infusion). Dosbegränsande toxiciteter (DLT) kommer att bedömas under de första 28 dagarna efter första infusionen. Efter att en RP2D har identifierats inom en kohort kommer ett expansionsstadium att ytterligare karakterisera säkerhet och preliminär aktivitet och kan möjliggöra upprepade infusioner vid RP2D. Uppföljning: Deltagare kommer att övervakas noggrant för biverkningar inklusive cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och immunefektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS). Tumörsvar kommer att bedömas med MRI med RANO-kriterier med regelbundna intervall. Långtidsuppföljning för säkerhet av genterapicellterapi kommer att genomföras enligt tillämpliga riktlinjer.