Células CAR-NK de doble direccionamiento para glioblastoma recurrente/progresivo y glioma de alto grado (DUAL-CAR-NK-GB)

Fundamento: El GBM/HGG es molecularmente heterogéneo y puede evadir la inmunoterapia de antígeno único mediante la pérdida de antígenos o la expresión heterogénea de antígenos. Este estudio evalúa una estrategia de CAR-NK de doble diana que puede reconocer dos antígenos asociados a tumores seleccionados entre IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII y B7-H3 (CD276). Evaluación de dianas y asignación de cohortes: En el cribado, se evaluará tejido tumoral archivado y/o fresco (de resección o biopsia clínicamente indicada) mediante inmunohistoquímica (IHC) para IL13Rα2, EGFR y B7-H3, y mediante pruebas moleculares (por ejemplo, RT-PCR o NGS) para EGFRvIII cuando sea aplicable. Los participantes serán asignados a una de las tres cohortes definidas por biomarcadores en función de los dos antígenos de mayor prioridad detectados por encima de los umbrales definidos en el protocolo. Un comité de revisión interno puede recomendar priorizar un constructo para una expansión posterior en función de las señales emergentes de seguridad/viabilidad/actividad. Producto en investigación: Los productos en investigación son células CAR-NK alogénicas listas para usar, fabricadas a partir de una fuente estandarizada de células NK (por ejemplo, células NK derivadas de iPSC o un banco maestro de células NK calificado) y modificadas genéticamente para expresar un CAR en tándem (de doble diana). Los constructos incluyen un interruptor de seguridad incorporado (por ejemplo, caspasa-9 inducible) y pueden incluir un módulo de citoquina de soporte para NK (por ejemplo, IL-15) para mejorar la persistencia. El constructo de doble diana exacto utilizado para cada participante depende del perfil de antígenos del cribado.

Vía de administración: Las células CAR-NK se administrarán locorregionalmente en la pared de la cavidad quirúrgica y/o en el sistema ventricular a través de un catéter/reservorio colocado neuroquirúrgicamente, para maximizar la exposición en el sitio tumoral mientras se limita la exposición sistémica. Escalada de dosis y expansión: Cada cohorte definida por biomarcadores sigue un esquema de escalada de dosis 3+3 modificado con hasta tres niveles de dosis (por ejemplo, 1×10^7, 3×10^7 y 1×10^8 células CAR-NK por infusión). Las toxicidades limitantes de dosis (TLD) se evaluarán durante los primeros 28 días después de la primera infusión. Después de identificar una dosis recomendada de fase 2 (RP2D) dentro de una cohorte, una etapa de expansión caracterizará más a fondo la seguridad y la actividad preliminar y puede permitir infusiones repetidas a la RP2D. Seguimiento: Los participantes serán monitorizados de cerca para detectar eventos adversos, incluidos el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS). La respuesta tumoral se evaluará con resonancia magnética utilizando los criterios RANO a intervalos regulares. El seguimiento a largo plazo para la seguridad de la terapia celular modificada genéticamente se llevará a cabo de acuerdo con la guía aplicable.