Dubbel-gerichtende CAR-NK-cellen voor recidiverend/progressief glioblastoom en hooggradig glioom (DUAL-CAR-NK-GB)
Een fase 1, eerst-in-mens, biomarker-geleide, dosis-escalatie- en uitbreidingsstudie van lokaalregionale dubbelgerichte CAR-NK-cellen gericht tegen IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII en/of B7-H3 (CD276) bij volwassenen met recidiverend of progressief glioblastoom of hooggradig glioom
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Reden: GBM/HGG is moleculair heterogeen en kan immunotherapie gericht op een enkel antigeen ontwijken door antigeenverlies of heterogene antigeenexpressie. Deze studie evalueert een CAR-NK-strategie met dubbele doelen die twee tumor-geassocieerde antigenen kan herkennen, geselecteerd uit IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII en B7-H3 (CD276). Doelbeoordeling en cohorttoewijzing: Bij screening worden gearchiveerd en/of vers tumorweefsel (uit klinisch geïndiceerde resectie of biopsie) geëvalueerd met immunohistochemie (IHC) voor IL13Rα2, EGFR en B7-H3, en met moleculaire tests (bijv. RT-PCR of NGS) voor EGFRvIII wanneer van toepassing. Deelnemers worden toegewezen aan een van drie op biomarkers gebaseerde cohorten op basis van de twee hoogst geprioriteerde antigenen die boven protocolgedefinieerde drempels worden gedetecteerd. Een interne beoordelingscommissie kan aanbevelen om één construct voor latere uitbreiding te prioriteren op basis van opkomende veiligheids-/haalbaarheids-/activiteitssignalen. Onderzoeksproduct: De onderzoeksproducten zijn kant-en-klare allogene CAR-NK-cellen vervaardigd uit een gestandaardiseerde NK-celbron (bijv. iPSC-afgeleide NK-cellen of een gekwalificeerde NK-hoofdcelbank) en genetisch gemodificeerd om een tandem (dubbeldoel) CAR tot expressie te brengen. De constructen bevatten een ingebouwde veiligheidsschakelaar (bijv. induceerbare caspase-9) en kunnen een NK-ondersteunende cytokinemodule (bijv. IL-15) bevatten om persistentie te verbeteren. Het exacte dubbeldoelconstruct dat voor elke deelnemer wordt gebruikt, hangt af van het screeningsantigeenprofiel.
Toedieningsroute: CAR-NK-cellen worden locoregionaal toegediend aan de wand van de chirurgische holte en/of in het ventriculaire systeem via een neurochirurgisch geplaatste katheter/reservoir, om blootstelling op de tumorplaats te maximaliseren en systemische blootstelling te beperken. Dosisverhoging en -uitbreiding: Elk op biomarkers gebaseerd cohort volgt een aangepast 3+3 dosisverhogingsschema met maximaal drie dosisniveaus (bijv. 1×10^7, 3×10^7 en 1×10^8 CAR-NK-cellen per infusie). Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) worden beoordeeld tijdens de eerste 28 dagen na de eerste infusie. Nadat een RP2D binnen een cohort is vastgesteld, zal een uitbreidingsfase de veiligheid en preliminaire activiteit verder karakteriseren en kan herhaalde infusies op de RP2D mogelijk maken. Follow-up: Deelnemers worden nauwlettend gevolgd voor bijwerkingen, waaronder cytokinereleasesyndroom (CRS) en immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS). Tumorrespons wordt beoordeeld met MRI volgens RANO-criteria met regelmatige tussenpozen. Lange-termijn follow-up voor veiligheid van gentherapie met gemodificeerde cellen wordt uitgevoerd volgens toepasselijke richtlijnen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Seni S Lu, Phd
- Telefoonnummer: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studie Locaties
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, China, 518036
- Werving
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Contact:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefoonnummer: +8613076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd 18 tot 75 jaar op het moment van toestemming.
- Histologisch bevestigd glioblastoom (WHO graad 4) of diffuus hooggradig glioom (WHO graad 3 of 4) dat recidiverend of progressief is na standaardtherapie.
- Geplande klinisch geïndiceerde tumorresectie of stereotactische biopsie (of beschikbaarheid van adequaat gearchiveerd tumorweefsel) om antigeentesten en plaatsing van locoregionale katheter te ondersteunen.
- Tumor toont expressie van ten minste twee van de volgende antigenen boven protocolgedefinieerde drempels: IL13Rα2, EGFR (wild-type) en/of EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Karnofsky Prestatie Status (KPS) ≥ 60.
- Adequate orgaanfunctie (hematologisch, renaal, hepatisch) zoals gedefinieerd door protocol laboratoriumcriteria.
- In staat om een hersen-MRI met contrast te ondergaan (tenzij gecontra-indiceerd en alternatieve beeldvorming is toegestaan).
- Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd; overeenkomst om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan de studie en gedurende een protocolgedefinieerde periode na infusie.
- In staat om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
Exclusiecriteria:
- Actieve, ongecontroleerde infectie (inclusief ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie).
- Bekende HIV-infectie met ongecontroleerde virale lading; actieve hepatitis B of hepatitis C met detecteerbare virale lading (tenzij toegestaan volgens protocol).
- Klinisch significante auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereiste binnen de afgelopen 6 maanden.
- Behoefte aan hoge doses systemische corticosteroïden (bijv. >4 mg/dag dexamethason-equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie/infusie (fysiologische vervanging toegestaan).
- Eerdere gen-gemodificeerde celtherapie (bijv. eerdere CAR-T/CAR-NK) binnen 6 maanden, of eerdere therapie gericht op IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII, of B7-H3 waarbij resterende gemodificeerde cellen veiligheidsbeoordelingen kunnen verstoren.
- Diffuse leptomeningeale ziekte als enige ziekteplaats, of anatomie die veilige katheterplaatsing verhindert (tenzij specifiek toegestaan door protocol).
- Ongecontroleerde epileptische aanvallen ondanks optimale medische therapie.
- Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (bijv. recent myocardinfarct, ongecontroleerde aritmie) die het risico bij lymfodepletie of infusieprocedures zou verhogen.
- Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.
- Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor de studie of de protocolnaleving zou kunnen belemmeren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII Dual-Target CAR-NK
Deelnemers van wie de tumoren voldoen aan de geschiktheidsdrempels voor IL13Rα2 en EGFR (en/of EGFRvIII) zullen een dubbelgericht (tandem) CAR-NK-product ontvangen dat IL13Rα2 en EGFR/EGFRvIII herkent.
|
Fludarabine
Cyclofosfamide
Dubbeldoel-CAR-NK-cellen
Intracraniële katheter/reservoir voor locoregionale toediening
|
|
Experimenteel: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deelnemers van wie de tumoren voldoen aan de in aanmerking komende drempelwaarden voor IL13Rα2 en B7-H3 (CD276) ontvangen een dubbel-doelwit (tandem) CAR-NK-product dat IL13Rα2 en B7-H3 herkent.
|
Fludarabine
Cyclofosfamide
Dubbeldoel-CAR-NK-cellen
Intracraniële katheter/reservoir voor locoregionale toediening
|
|
Experimenteel: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deelnemers van wie de tumoren voldoen aan de geschiktheidsdrempels voor EGFR (en/of EGFRvIII) en B7-H3 (CD276) zullen een dubbeldoelwit (tandem) CAR-NK-product ontvangen dat EGFR/EGFRvIII en B7-H3 herkent.
|
Fludarabine
Cyclofosfamide
Dubbeldoel-CAR-NK-cellen
Intracraniële katheter/reservoir voor locoregionale toediening
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
|
Incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: 28 Dagen
|
Incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLTs) na CAR-NK-infusie (CTCAE v5.0; CRS- en ICANS-gradering).
|
28 Dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 24 maanden
|
24 maanden
|
|
|
Doelresponspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Objectieve responsratio (ORR) volgens RANO-criteria (CR+PR).
|
12 maanden
|
|
Ziektecontrolepercentage (DCR)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
6 maanden
|
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: 24 maanden
|
24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Astrocytoom
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Glioblastoom
- Glioom
- Organische chemicaliën
- Koolwaterstoffen
- Fosforamide mosterd
- Stikstofmosterdverbindingen
- Mosterdverbindingen
- Koolwaterstoffen, gehalogeneerd
- Fosforamides
- Organofosforverbindingen
- Cyclofosfamide
- fludarabine
Andere studie-ID-nummers
- EBNK-GBM-001
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .