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重篤な小児患者におけるβ-ラクタム系抗菌薬の持続投与と間欠投与の有効性および安全性を比較する無作為化比較試験 (PEBBLE)

2026年4月7日 更新者：Semmelweis University

重篤な小児患者におけるベータラクタム系薬剤の長時間投与と間欠投注の有効性および安全性を比較する無作為化二群優越性試験のプロトコル。

この臨床試験の目的は、重症感染症を患う重症患児（0～17歳）に特定の抗生物質（β-ラクタム系）を長時間の3時間点滴投与した場合の有効性と安全性を検討することです。

主な研究課題は以下の通りです：

長時間点滴は従来の短期間（0.5時間）点滴よりも効果的か？ 研究者は3時間点滴群と0.5時間点滴群を比較し、長時間点滴が感染症を早期に治癒できるか、また同等の安全性を有するかを判定します。 両群の投与量は同じです。 患者が抗生物質を受け取るまでの時間のみが異なります。

参加者は以下のことを行います：

  • 必要な抗生物質を3時間または0.5時間点滴で投与されます。
  • 血中薬物濃度が適正であることを確認するための検査を受けます。 これには2回の血液検査が必要です。
  • 通常の治療に従って治療を受け、検査や血液検査を実施します。

調査の概要

状態

まだ募集していません

条件

介入・治療

詳細な説明

治療は、短時間の間欠的な抗生物質の点滴から開始します。 患者が研究基準を満たす場合、無作為化は24時間以内に行われなければなりません。 登録前に、法的保護者および年齢が適切な場合は患者本人が、書面によるインフォームドコンセントまたは貢献宣言に署名する必要があります。

生物学的サンプルの収集および実験室評価の計画：

プロトコルに従って：

この研究では、薬物濃度をモニタリングするために血液サンプル（1サンプルあたり200µl）を採取し、各サンプルは患者に割り当てられたPINで識別されます。 測定値が定常状態の条件を反映することを確保するため、サンプルは割り当て後初回投与から少なくとも48時間後、次回予定投与直前に採取されなければなりません（トラフまたは最低濃度）。 遊離（非結合）薬物濃度の分析は、メロペネム（290 nm）、ピペラシリン（252 nm）、タゾバクタム（210 nm）、セフェピム（263 nm）に対して特定波長吸光度検出を用いた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により行われます。セフトリアキソンは液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）を用いて測定されます。

薬物濃度の評価について：

病原体のMIC値は、可能な場合は微生物学検査室から直接取得されます。それ以外の場合は、欧州抗菌薬感受性試験委員会（EUCAST）データベースから値を取得します。 測定されたMICの代わりに、野生型非耐性菌の上限MICを表す疫学的カットオフ値（ECOFF）を使用することがあります。 特定の病原体が同定されていない経験的投与では、最悪のシナリオを考慮して、抗生物質感受性菌の最高MICが適用されます。

標準的なケア：

登録時およびその後毎日、全血球計算（CBC）および血液化学検査を含む定期的な臨床検査が実施されます。 正確性を確保するため、サンプルは採取後1〜2時間以内に分析されなければなりません。 ベースラインデータには、炎症マーカー（C反応性タンパク質[CRP]、プロカルシトニン[PCT]）、血液学的パラメータ（白血球数[WBC]、血小板数）、肝機能（肝酵素および総/直接ビリルビン）、血清クレアチニンが含まれます。 さらに、臨床的重症度は、小児死亡指数3（PIM-3）、小児死亡リスクIII（PRISM III）、小児臓器不全ロジスティック指数2（PELOD 2）スコアを用いて評価されます。 すべての患者は抗生物質投与前の血液培養を必要としますが、培養陰性の患者は微生物学的根絶分析から除外されます。

微生物学的培養が陰性の場合、臨床医は臨床徴候および症状に基づいて感染を診断します。 これらの徴候および症状は、臨床反応の結果を評価する際にも検討されます。

感染の徴候には、急性期タンパク質の上昇（CRP > 10 mg/LまたはPCT > 0.5 µg/LまたはWBC > 10,000/µL）、または画像診断で確認された感染/炎症およびいずれかの臨床徴候（発熱 > 37.5℃中心温または血行動態不安定 - 強心薬または昇圧薬療法の必要性または異常な血液ガス値（正常動脈血液ガス値：pH=7.35-7.45、PaO2=80-100 mmHg、PCO2=35-45 mmHg、[HCO3-]=22-28 mEq/Lおよび乳酸<3 mmol/L；正常静脈血液ガス値：pH=7.31-7.41、PvO2=35-45 mmHg、PCO2=41-51 mmHg、[HCO3-]=22-28 mEq/Lおよび乳酸<3 mmol/L；正常毛細血管血液ガス値：pH=7.35-7.45、PCO2=35-45 mmHg、[HCO3-]=22-28 mEq/L）または呼吸不全または神経学的徴候または経腸栄養不耐性）が含まれる場合があります。

指定された介入の中止または変更の基準：

血液サンプルが治療域以下の抗生物質濃度（曝露不足）を示す場合、投与量または投与頻度を増加させることにより用量調整を行わなければなりません。 すべての調整は記録されなければなりません。 これらの変更を必要とする患者は、修正intention-to-treat（mITT）集団の下での分析のために、元々割り当てられた研究群に留まり、研究群間のクロスオーバーは厳禁です。 臨床医報告の有害事象が発生した場合、運営委員会（SC）が抗生物質の中止を決定します。

臨床的悪化または抗生物質耐性のためにβ-ラクタム療法を変更する必要があり、新しい抗生物質も研究対象のβ-ラクタム（メロペネム、ピペラシリン/タゾバクタム、セフェピム、またはセフトリアキソン）である場合、患者は割り当てられた群（EIまたはSI）に留まり、除外されません。

すべての患者は、割り当て後30日間、または退院または死亡までフォローアップされます。 30日目以前に退院した患者については、30日目に電話フォローアップを実施し、臨床状態を評価します。

研究の種類

介入

入学 (推定)

110

段階

  • フェーズ 4

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • ハンガリー
      • Budapest、ハンガリー、1083
        • Pediatric Center (Bókay Street Department), Semmelweis University
        • コンタクト：
      • Budapest、ハンガリー、1094
        • Pediatric Center (Tűzoltó Street Department), Semmelweis University

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 子

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

対象基準:

  • PICUまたはNICUで治療を受け、総フェニックス敗血症スコアが2点以上で敗血症と診断され、感染が臨床的に疑われるか、微生物学的培養（血液培養、髄液、尿、気管、創傷など）により確認され、汚染を除いた、細菌感染が疑われるまたは確認された小児患者（0～17歳）。
  • メロペネム、ピペラシリン/タゾバクタム、セフェピム、セフトリアキソンを含むβ-ラクタム系抗生物質を投与されていること。
  • 登録前24時間以内に同じβ-ラクタム療法を受けているか、または臨床的悪化により新たなβ-ラクタム療法を開始したこと。
  • 親または保護者の書面による同意が得られていること。

除外基準:

  • 緩和ケア患者。
  • 他の薬剤試験に参加している患者。
  • 投与量の調整が必要な腎機能障害のある患者（メロペネム、セフェピム、ピペラシリン/タゾバクタムの場合eGFR＜50 mL/min/1.73m²、セフトリアキソンの場合eGFR＜10 mL/min/1.73m²）。
  • 血漿交換療法（TPE）を受けている患者。
  • 体外療法（持続的腎代替療法［CKRT］または体外式膜型人工肺［ECMO］）を受けている患者。
  • β-ラクタム系抗生物質アレルギー。
  • 他の施設または部門から転院し、同じβ-ラクタム治療を24時間以上受けている患者。
  • 妊娠中。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：独身

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：小児患者、短期点滴（P, SI）および新生児患者、短期点滴（N, SI）

サブセットP：28日～17歳 サブセットN：満期または早産児、生後28日未満、またはPMA*＜44週

*月経後週数
薬：以下のベータラクタム系抗生物質の短期点滴投与時間：メロペネム

グループ短期点滴（SI）：

点滴持続時間は0.5時間（h）

小児サブセット（P）：

β-ラクタム系抗菌薬の投与量は（q…h= …時間毎）：

- メロペネム（MPM）：髄膜炎の場合30 mg/kgまたは40 mg/kg q8h（最大2 g q8h）

新生児サブセット（N）：β-ラクタム系抗菌薬の投与量は、修正月齢（PMA）と出生後日数に基づき、NeoFax®（Merative™ Micromedex® データベース）で推奨される通りです。

薬：以下のβ-ラクタム系薬剤の短期投与時間：ピペラシリン／タゾバクタム

グループ短期点滴（SI）：

点滴時間は0.5時間（h）

小児サブセット（P）：

β-ラクタム系抗生物質の投与量は（q…h= 毎…時間）：

- ピペラシリン/タゾバクタム（TZP）：非免疫不全患者にはピペラシリン90 mg/kg q6h、免疫不全患者にはピペラシリン100 mg/kg q6h（最大 1回あたりピペラシリン/タゾバクタム4.5 g）

新生児サブセット（N）：β-ラクタム系抗生物質の投与量は、修正月齢（PMA）と出生後日齢に基づき、NeoFax®（Merative™ Micromedex® データベース）で推奨されている通りです。

薬：次のβ-ラクタム系抗生物質の短期点滴時間：セフェピム

短期点滴静注（SI）群：

点滴時間は0.5時間（h）です

小児（P）サブセット：

β-ラクタム系薬剤の投与量は（q…h＝…時間毎）：

- セフェピム（CFP）：30-50 mg/kg q8hまたはq12h（>1カ月：30 mg/kg 8-12時間毎、2カ月-17歳（体重41 kgまで）：50 mg/kg 8-12時間毎（最大1回2 g；増量投与［q8h］は重症感染症および発熱性好中球減少症に使用）

新生児（N）サブセット：β-ラクタム系薬剤の投与量は、NeoFax®（MerativeTM Micromedex® データベース）が推奨する、在胎週数（PMA）と生後日数に基づく投与量です。

薬：以下のβ-ラクタム系抗菌薬：セフトリアキソンの短期点滴時間

短期点滴静注群（SI）：

点滴時間は0.5時間（h）

小児サブセット（P）：

β-ラクタム系薬剤の投与量は（q…h= 毎…時間）：

- セフトリアキソン（CTX）：50 mg/kg q12h（1日最大4 g）

新生児サブセット（N）：β-ラクタム系薬剤の投与量は、NeoFax®（Merative™ Micromedex®データベース）の推奨に基づき、修正在胎週数（PMA）と出生後日数に応じて設定します。
実験的：小児患者、長時間点滴（P、EI）および新生児患者、長時間点滴（N、EI）

サブセットP：28日～17歳 サブセットN：在胎期間または在胎期間未満の乳児（生後28日未満）、またはPMA*＜44週

*在胎週数
薬：以下のβ-ラクタム系抗菌薬の延長点滴時間：メロペネム

拡張注入（EI）グループ：

注入時間は3時間（h）です

小児（P）サブセット：

β-ラクタム系薬剤の投与量は（q…h＝毎…時間）：

- メロペネム（MPM）：30 mg/kg または 髄膜炎の場合40 mg/kg q8h（最大2 g q8h）

新生児（N）サブセット：

β-ラクタム系薬剤の投与量は、修正月齢（PMA）と生後日数に基づき、NeoFax®（Merative™ Micromedex® データベース）が推奨する通りです。

薬：以下のβ-ラクタム系薬剤：ピペラシリン／タゾバクタムの点滴時間延長

グループ延長注入（EI）：

注入持続時間は3時間（h）

サブセット小児科（P）：

β-ラクタム系薬剤の投与量は（q…h＝…時間毎）：

- ピペラシリン/タゾバクタム（TZP）：非免疫不全患者にはピペラシリン90 mg/kgを6時間毎、免疫不全患者にはピペラシリン100 mg/kgを6時間毎（最大投与量：ピペラシリン/タゾバクタム4.5 g）

サブセット新生児（N）：

β-ラクタム系薬剤の投与量は、NeoFax®（Merative™ Micromedex®データベース）に従い、在胎週数（PMA）と生後日数に基づいて推奨されます。

薬：以下のβ-ラクタム系薬剤の延長点滴時間：セフェピム

グループ延長注入（EI）：

注入期間は3時間（h）です

小児サブセット（P）：

β-ラクタム系抗生物質の投与量は（q…h= 毎…時間）：

- セフェピム（CFP）：30-50 mg/kg q8hまたはq12h（>1ヶ月：30 mg/kgを8-12時間毎、2ヶ月-17歳（体重41 kgまで）：50 mg/kgを8-12時間毎（最大1回2 g；増量投与[q8h]は重症感染症および発熱性好中球減少症に使用）

新生児サブセット（N）：

β-ラクタム系抗生物質の投与量は、NeoFax®（Merative™ Micromedex®データベース）が推奨する、在胎週数（PMA）と生後日数に基づくものです。

薬：以下のβ-ラクタム系抗生物質の延長点滴時間：セフトリアキソン

延長注入（EI）グループ：

注入時間は3時間（h）です

小児（P）サブセット：

β-ラクタム系薬剤の投与量は（q…h＝…時間ごと）：

- セフトリアキソン（CTX）：50 mg/kg q12h（1日最大4g）

新生児（N）サブセット：

β-ラクタム系薬剤の投与量は、修正在胎週数（PMA）と出生後日数に基づき、NeoFax®（Merative™ Micromedex®データベース）が推奨する通りです。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
PK/PD指標を達成した患者の割合：100% fT>MIC（Ctrough >MIC）
時間枠：治療割り付けに従った抗生物質治療開始後48時間を超える2回

重篤患者においては、投与間隔全体を通じて分離細菌の最小発育阻止濃度（MIC）の1〜4倍以上の血漿濃度を維持することが推奨されます（100% fT>1-4×MIC）。

本研究の主要評価項目は、投与間隔の100%においてMICを超える血漿濃度を達成する、治療的かつ最適な薬物曝露を達成した患者の割合と定義されます。トラフ血漿濃度を測定すべきです。使用される薬物動態-薬力学（PK/PD）指標は、100% fT>MIC（Ctrough >MIC）です。
治療割り付けに従った抗生物質治療開始後48時間を超える2回

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
PK/PD指標を達成した患者の割合：100％ fT>4×MIC（Ctrough>4×MIC）
時間枠：治療割り付けに従って抗生物質治療開始後>48時間の2回

重症患者では、投与間隔を通じて分離された細菌のMIC（最小発育阻止濃度）の1〜4倍の血漿濃度を維持することが推奨されます（100% fT>1-4×MIC）。

トラフ血漿濃度を測定する必要があります。 使用される薬物動態-薬力学（PK/PD）指標は100% fT>4×MIC（Ctrough >4×MIC）です。
治療割り付けに従って抗生物質治療開始後>48時間の2回
C反応性蛋白（CRP）の正常化までの時間
時間枠：登録から治療終了まで（最大30日間）。
CRPが正常値（<10 mg/L）に戻るまでに何日かかるかを示しています。
登録から治療終了まで（最大30日間）。
プロカルシトニン（PCT）正常化までの時間
時間枠：登録から治療終了まで（最大30日）。
PCTが正常値（<0.5 μg/L）に戻るまでにかかる日数を示しています。
登録から治療終了まで（最大30日）。
白血球（WBC）正常化までの時間
時間枠：登録から治療終了まで（最大30日間）。
WBCが正常値（<10,000 /µl）に戻るまでに何日かかるかを示しています。
登録から治療終了まで（最大30日間）。
微生物学的除菌率
時間枠：抗生物質治療開始前の0日目、および抗生物質治療開始後の2日目、3日目、5日目
抗生物質治療を開始する前に、各患者から血液培養を採取する必要があります。 追加のサンプルは、以下に記載されているレジメンに従って採取してください。
抗生物質治療開始前の0日目、および抗生物質治療開始後の2日目、3日目、5日目
臨床反応
時間枠：登録から治療終了までの毎日（最大30日間）。

治癒（または臨床的成功）：感染に関連するすべての徴候と症状の消失。

  • 改善：感染の徴候と症状の重症度および/または数が著明または中等度に減少。
  • 不成功：感染の徴候と症状の減少が改善の基準を満たすには不十分であり、死亡や何らかの理由で評価が不可能であった場合などの転帰を含む。
登録から治療終了までの毎日（最大30日間）。
臨床的成功または解決までの時間
時間枠：登録から治療終了まで（最大30日間）。
臨床的な成功または解決に至るまでの日数を示しています。
登録から治療終了まで（最大30日間）。
治療失敗
時間枠：登録から治療終了まで（最大30日間）。

臨床的悪化および／または抗生物質耐性により、β-ラクタム系抗生物質療法を中止しなければならなかった患者の数。

新たに開始されたβ-ラクタム系抗生物質が研究対象のβ-ラクタム系抗生物質（メロペネム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフェピム、セフトリアキソン）の中にも含まれている場合、患者は当初割り当てられた治療群（EIまたはSI）に留まります。
登録から治療終了まで（最大30日間）。
抗生物質療法の期間
時間枠：登録から治療終了まで（最大30日間）。
抗生物質を何日間投与する必要があったかを示しています。
登録から治療終了まで（最大30日間）。
入院期間（LOS）（日数）
時間枠：登録から治療終了まで（最長30日間）。
入院から退院までに何日が経過したかを示しています。
登録から治療終了まで（最長30日間）。
全死亡
時間枠：登録から治療終了まで（最大30日間）。
あらゆる原因による総死亡数。
登録から治療終了まで（最大30日間）。
有害事象
時間枠：登録から治療終了までの毎日（最大30日）。
有害事象の定義：本研究で提案されている抗生物質の投与中または投与後に発生する、有害な、望ましくない、潜在的に重篤な、または生命を脅かす可能性のある影響。 これらは、製品特性概要（SmPC）に従ってすべての有害事象がリストされているフォームで収集されます。
登録から治療終了までの毎日（最大30日）。
PICU/NICU滞在時間（時間）
時間枠：登録から治療終了まで（最長30日）。
入院から退院までの経過時間を示しています。 PICU=小児集中治療室 NICU=新生児集中治療室
登録から治療終了まで（最長30日）。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Semmelweis University

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (推定)

2026年4月1日

一次修了 (推定)

2028年4月1日

研究の完了 (推定)

2028年4月1日

試験登録日

最初に提出

2026年3月3日

QC基準を満たした最初の提出物

2026年3月16日

最初の投稿 (実際)

2026年3月20日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2026年4月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2026年4月7日

最終確認日

2026年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 2024-518115-19-02

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

発表後、結果の根拠となるIPDは、責任著者の承認を条件に、暗号化された形式でリクエストに応じて提供されます。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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