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一项比较延长输注与间歇输注β-内酰胺类抗生素在重症儿科患者中疗效与安全性的随机研究。 (PEBBLE)

2026年4月7日 更新者：Semmelweis University

一项随机、双臂优效性研究方案：比较延长输注与间歇输注β-内酰胺类药物在危重儿科患者中的疗效与安全性

本临床试验的目的是研究对危重且患有严重感染的儿童（0-17岁）以较长的3小时输注方式给予特定抗生素（β-内酰胺类）的成功率和安全性。

它旨在回答的主要问题是：

较长的输注是否比传统的短期（0.5小时）输注更有效？ 研究人员将比较3小时输注组与0.5小时输注组，以确定较长的输注是否能更早治愈感染，以及是否同样安全。 两组的剂量相同。 仅在患者接受抗生素前的输注持续时间不同。

参与者将：

  • 以3小时或0.5小时的输注方式接受所需的抗生素药物。
  • 接受检查以确保其血液药物水平正确。 这将需要两次血液检测。
  • 根据常规护理进行治疗，并进行检查和血液检测。

研究概览

地位

尚未招聘

条件

干预/治疗

详细说明

治疗开始时，先进行短期间歇性抗生素输注。 如果患者符合研究标准，必须在24小时内完成随机分组。 在入组前，法定监护人必须签署书面知情同意书或贡献声明，适龄患者也应签署。<\/p>

生物样本采集与实验室评估计划：<\/p>

根据方案：<\/p>

本研究涉及采集血样（每份样本200 µl）以监测药物浓度，每份样本通过患者分配的PIN码标识。 为确保测量反映稳态条件，样本必须在首次分配后给药至少48小时后，且在下一次计划给药前立即采集（谷浓度或最低水平）。 游离（未结合）药物浓度分析通过高效液相色谱法（HPLC）进行，对美罗培南（290 nm）、哌拉西林（252 nm）、他唑巴坦（210 nm）和头孢吡肟（263 nm）采用特定吸光度检测；头孢曲松则使用液相色谱-质谱联用法（LC-MS）测定。<\/p>

关于药物浓度评估：<\/p>

病原菌最低抑菌浓度（MIC）值在可获取时直接来自微生物学实验室；否则，将从欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）数据库中检索。 若无可测MIC，可使用流行病学临界值（ECOFF），代表野生型非耐药细菌的MIC上限。 对于未识别特定病原体的经验性给药，将采用抗生素敏感细菌的最高MIC值，以考虑最坏情况。<\/p>

标准护理：<\/p>

常规实验室评估——包括全血细胞计数（CBC）和血液化学检测——将在入组时及此后每日进行。 为确保准确性，样本必须在采集后1-2小时内分析。 基线数据将包括炎症标志物（C反应蛋白[CRP]、降钙素原[PCT]）、血液学参数（白细胞计数[WBC]、血小板计数）、肝功能（肝酶和总/直接胆红素）以及血清肌酐。 此外，将使用儿科死亡指数3（PIM-3）、儿科死亡风险III（PRISM III）和儿科器官功能障碍Logistic评分2（PELOD 2）评估临床严重程度。 虽然所有患者均需进行抗生素前血培养，但培养阴性者将从微生物学根除分析中排除。<\/p>

若微生物学培养为阴性，临床医生将根据临床体征和症状诊断感染。 这些体征和症状也将在评估临床反应结局时被检视。<\/p>

感染体征可能包括急性期蛋白升高（CRP > 10 mg/L 或 PCT > 0.5 µg/L 或 WBC > 10,000 /µL），或影像学确认的感染/炎症及任何临床体征（发热 > 37.5 °C 核心温度或血流动力学不稳定——需要正性肌力药或血管加压药治疗，或血气值异常（正常动脉血气值：pH=7.35-7.45， PaO2=80-100 mmHg，PCO2=35-45 mmHg，[HCO3-]=22-28 mEq/L 且乳酸<3 mmol/L；正常静脉血气值：pH=7.31-7.41， PvO2=35-45 mmHg，PCO2=41-51 mmHg，[HCO3-]=22-28 mEq/L 且乳酸<3 mmol/L；正常毛细血管血气值：pH=7.35-7.45， PCO2=35-45 mmHg，[HCO3-]=22-28 mEq/L）或呼吸衰竭或神经系统体征或肠内喂养不耐受。<\/p>

指定干预措施终止或修改标准：<\/p>

若血样显示抗生素浓度低于治疗水平（暴露不足），必须通过增加剂量或给药频率进行调整。 所有调整必须记录在案。 需要这些变更的患者将保留在最初分配的研究组中，按修正意向治疗（mITT）人群进行分析；严禁在研究组间交叉。 若临床医生报告不良事件，指导委员会（SC）将决定是否应停用抗生素。<\/p>

若因临床恶化或抗生素耐药性必须更换β-内酰胺疗法，且新抗生素仍为研究用β-内酰胺（美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟或头孢曲松），则患者保留在原分配组（EI或SI）中，不被排除。<\/p>

所有患者均随访至分配后30天，或直至出院或死亡。 对于在30天前出院的患者，将在第30天进行电话随访以评估其临床状态。<\/p>

研究类型

介入性

注册 (估计的)

110

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 匈牙利
      • Budapest、匈牙利、1083
        • Pediatric Center (Bókay Street Department), Semmelweis University
        • 接触：
      • Budapest、匈牙利、1094
        • Pediatric Center (Tűzoltó Street Department), Semmelweis University

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 在PICU或NICU接受治疗、疑似或确诊细菌感染，且诊断为脓毒症、总Phoenix脓毒症评分≥2分，感染临床可能性大或经微生物培养（如血培养、脑脊液、尿液、气管、伤口等）确诊（排除污染）的儿科患者（0-17岁）；
  • 正在接受β-内酰胺类药物治疗，包括美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟和头孢曲松；
  • 纳入前24小时内已接受相同β-内酰胺类药物治疗，或因临床恶化开始新的β-内酰胺类药物治疗；
  • 获得父母或监护人的书面同意。

排除标准：

  • 接受姑息治疗的患者；
  • 参与其他药物试验的患者；
  • 肾功能受损且需调整剂量的患者（美罗培南、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦：eGFR<50 mL/min/1.73m²；头孢曲松：eGFR<10 mL/min/1.73m²）；
  • 接受血浆置换（TPE）的患者；
  • 接受体外治疗（持续肾脏替代治疗[CKRT]或体外膜肺氧合[ECMO]）的患者；
  • β-内酰胺类药物过敏；
  • 从其他机构或科室转入、已接受相同β-内酰胺类药物治疗超过24小时的患者；
  • 妊娠。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：单身的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：儿科患者，短期输注（P, SI）和新生儿患者，短期输注（N, SI）

子集 P：28 天 - 17 岁 子集 N：足月或早产婴儿，产后年龄 < 28 天，或 PMA* < 44 周

*月经后年龄
药品：下列β-内酰胺类药物的短期输注时间：美罗培南

短期输注组（SI）：

输注时长为0.5小时（h）

儿童亚组（P）：

β-内酰胺类药物的剂量为（q…h=每…小时）：

- 美罗培南（MPM）：30毫克/千克或40毫克/千克（用于脑膜炎）q8h（最大剂量2克q8h）

新生儿亚组（N）：β-内酰胺类药物的剂量根据NeoFax®（MerativeTM Micromedex®数据库）的建议，基于孕后年龄（PMA）和出生后年龄确定。

药品：以下β-内酰胺类抗生素的短期输注时间：哌拉西林/他唑巴坦

短期输注组（SI）：

输注持续时间为0.5小时（h）

儿科亚组（P）：

β-内酰胺类药物的剂量为（q…h=每…小时）：

- 哌拉西林/他唑巴坦（TZP）：非免疫抑制患者每6小时90 mg/kg哌拉西林，免疫抑制患者每6小时100 mg/kg哌拉西林（最大剂量为每次4.5 g哌拉西林/他唑巴坦）

新生儿亚组（N）：β-内酰胺类药物的剂量根据NeoFax®（MerativeTM Micromedex®数据库）基于孕后年龄（PMA）和出生后年龄的建议。

药品：以下β-内酰胺类药物的短期输注时间：头孢吡肟

短期输注组 (SI)：

输注持续时间为0.5小时 (h)

儿科亚组 (P)：

β-内酰胺类抗生素的剂量为 (q…h= 每…小时)：

- 头孢吡肟 (CFP)：30-50 毫克/千克 q8h 或 q12h（>1个月：30 毫克/千克 每 8-12 小时，2个月-17岁（体重最高至 41 千克）：50 毫克/千克 每 8-12 小时（最大剂量 2 克/次；增加剂量 [q8h] 用于严重感染和发热性中性粒细胞减少症）

新生儿亚组 (N)：β-内酰胺类抗生素的剂量根据 NeoFax®（Merative™ Micromedex® 数据库）的建议，基于矫正胎龄 (PMA) 和出生后日龄。

药品：以下β-内酰胺类抗生素的短期输注时间：头孢曲松

短期输注组（SI）：

输注持续时间为0.5小时（h）

儿科亚组（P）：

β-内酰胺类药物的剂量为（q…h=每…小时）：

- 头孢曲松（CTX）：50毫克/千克 q12h（每日最大剂量4克）

新生儿亚组（N）：β-内酰胺类药物的剂量根据 NeoFax®（MerativeTM Micromedex® 数据库）的建议，基于矫正胎龄（PMA）和出生后日龄确定。
实验性的：儿科患者，延长输注（P，EI）和新生儿患者，延长输注（N，EI）

子集 P：28 天 - 17 岁 子集 N：足月或早产婴儿，出生后年龄 < 28 天，或 PMA* < 44 周

*经后年龄
药品：以下β-内酰胺类药物的延长输注时间：美罗培南

延长输注组（EI）：

输注持续时间为3小时（h）

儿科亚组（P）：

β-内酰胺类药物的剂量为（q…h=每…小时）：

- 美罗培南（MPM）：30 mg/kg 或 40 mg/kg（脑膜炎）q8h（最大剂量 2 g q8h）

新生儿亚组（N）：

β-内酰胺类药物的剂量根据NeoFax®（Merative™ Micromedex®数据库）推荐，基于矫正胎龄（PMA）和出生后年龄。

药品：以下β-内酰胺类药物的延长输注时间：哌拉西林/他唑巴坦

延长输注组（EI）：

输注时长为3小时（h）

儿科亚组（P）：

β-内酰胺类抗生素的剂量为（q…h=每…小时）：

- 哌拉西林/他唑巴坦（TZP）：非免疫抑制患者为90毫克/千克哌拉西林q6h，免疫抑制患者为100毫克/千克哌拉西林q6h（最大剂量为每次4.5克哌拉西林/他唑巴坦）

新生儿亚组（N）：

β-内酰胺类抗生素的剂量根据NeoFax®（Merative™ Micromedex®数据库）推荐，基于孕后年龄（PMA）和出生后年龄确定。

药品：以下β-内酰胺类药物的延长输注时间：头孢吡肟

延长输注组（EI）：

输注时长为3小时（h）

儿童亚组（P）：

β-内酰胺类药物的剂量为（q…h=每…小时）：

- 头孢吡肟（CFP）：30-50 mg/kg q8h或q12h（>1个月：每8-12小时30 mg/kg，2个月-17岁（体重不超过41 kg）：每8-12小时50 mg/kg（最大单次剂量2 g；较高剂量[q8h]用于严重感染和发热性中性粒细胞减少症）

新生儿亚组（N）：

β-内酰胺类药物的剂量根据NeoFax®（MerativeTM Micromedex®数据库）推荐，基于矫正胎龄（PMA）和出生后日龄。

药品：以下β-内酰胺类药物的延长输注时间：头孢曲松

延长输注组（EI）：

输注持续时间为3小时（h）

儿科亚组（P）：

β-内酰胺类抗生素的剂量为（q…h=每…小时）：

- 头孢曲松（CTX）：50毫克/千克 q12h（最大剂量 每日4克）

新生儿亚组（N）：

β-内酰胺类抗生素的剂量根据NeoFax®（MerativeTM Micromedex®数据库）的建议，基于孕后年龄（PMA）和出生后年龄确定。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
达到药代动力学/药效学指标的患者比例：100% fT>MIC（谷浓度>最低抑菌浓度）
大体时间：在根据治疗分配开始抗生素治疗后的两个时间点 >48 小时

对于危重患者，建议在整个给药间隔期间维持血浆水平比分离细菌的最低抑菌浓度（MIC）高1-4倍（100% fT>1-4×MIC）。

本研究的主要结果将是达到治疗性和最佳药物暴露的患者比例，定义为血浆浓度在整个给药间隔期间高于MIC。 应测量谷血浆浓度水平。 使用的药代动力学-药效学（PK/PD）指标是100% fT>MIC（Ctrough >MIC）。
在根据治疗分配开始抗生素治疗后的两个时间点 >48 小时

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
达到药代动力学/药效学指标的患者比例：100% fT>4xMIC（谷浓度>4xMIC）
大体时间：根据治疗分配，在开始抗生素治疗后两次大于48小时

对于危重患者，建议在整个给药间隔期间维持血浆浓度水平为所分离细菌最低抑菌浓度（MIC）的1-4倍（100% fT>1-4×MIC）。

应测量血浆谷浓度水平。 所使用的药代动力学-药效学（PK/PD）指标为100% fT>4×MIC（Ctrough >4×MIC）。
根据治疗分配，在开始抗生素治疗后两次大于48小时
C反应蛋白（CRP）恢复正常的时间
大体时间：从入组至治疗结束（最长30天）。
它显示了C反应蛋白（CRP）恢复正常（<10 mg/L）所需的天数。
从入组至治疗结束（最长30天）。
降钙素原（PCT）正常化时间
大体时间：从入组到治疗结束（最长30天）。
它显示了PCT恢复正常（<0.5 μg/L）所需的天数。
从入组到治疗结束（最长30天）。
白细胞（WBC）恢复正常的时间
大体时间：从入组到治疗结束（最多30天）。
它显示白细胞恢复正常（<10,000 /µl）所需的天数。
从入组到治疗结束（最多30天）。
微生物根除率
大体时间：在抗生素治疗开始前的第0天以及抗生素治疗开始后的第2天、第3天和第5天
在开始抗生素治疗之前，必须从每位患者身上采集血培养样本。 应根据以下方案采集额外样本。
在抗生素治疗开始前的第0天以及抗生素治疗开始后的第2天、第3天和第5天
临床反应
大体时间：从入组到治疗结束（最长30天）期间每天。

缓解（或临床成功）：感染相关的所有体征和症状消失。

  • 改善：感染的体征和症状在严重程度和/或数量上出现显著或中度减轻。
  • 失败：感染的体征和症状减轻程度不足以达到改善标准，包括死亡或因任何原因无法评估的情况。
从入组到治疗结束（最长30天）期间每天。
达到临床成功或缓解的时间
大体时间：从入组到治疗结束（最长30天）。
它显示了实现临床成功或缓解所需的天数。
从入组到治疗结束（最长30天）。
治疗失败
大体时间：从入组到治疗结束（最长30天）。

因临床状况恶化和/或抗生素耐药性而不得不停用β-内酰胺类抗生素治疗的患者人数。

如果新启用的β-内酰胺类药物也属于研究β-内酰胺类药物（美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟和头孢曲松），则患者仍留在最初分配的治疗组（早期干预组或标准干预组）。
从入组到治疗结束（最长30天）。
抗生素治疗的持续时间
大体时间：从入组到治疗结束（最长30天）。
它显示了抗生素需要连续服用多少天。
从入组到治疗结束（最长30天）。
住院天数（LOS）
大体时间：从入组至治疗结束（最多30天）。
它显示了从入院到出院经过了多少天。
从入组至治疗结束（最多30天）。
全因死亡率
大体时间：从入组至治疗结束（最长30天）。
任何原因导致的死亡总数。
从入组至治疗结束（最长30天）。
不良事件（AEs）
大体时间：从入组到治疗结束期间的每一天（最长30天）。
不良事件定义：在本研究中提出的抗生素给药期间或之后发生的任何有害、不良、可能严重或危及生命的影响。 它们将按照产品特性概要（SmPCs）中列出的所有不良事件在表格中收集。
从入组到治疗结束期间的每一天（最长30天）。
PICU/NICU住院时长（小时）
大体时间：从入组到治疗结束（最长30天）。
它显示了从入院到出院经过了多少小时。 PICU=儿科重症监护室 NICU=新生儿重症监护室
从入组到治疗结束（最长30天）。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Semmelweis University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2026年4月1日

初级完成 (估计的)

2028年4月1日

研究完成 (估计的)

2028年4月1日

研究注册日期

首次提交

2026年3月3日

首先提交符合 QC 标准的

2026年3月16日

首次发布 (实际的)

2026年3月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年4月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年4月7日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2024-518115-19-02

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

发表后，支撑研究结果的IPD将根据通讯作者的批准，以加密形式应要求提供。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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