オシメルチニブの血液脳関門透過性の向上 (OSIBBBOOST)

対象基準：

本研究への参加資格を得るためには、被験者は以下のすべての基準を満たさなければなりません：

1. 患者は転移性EGFR変異陽性NSCLCであり、通常治療の一環としてオシメルチニブで治療中で、CTにより確認された安定病変またはそれ以上の状態である。疾患進行（徴候）のある患者も、主治医が進行後も治療が適切と判断し、予想オシメルチニブ治療期間が少なくとも1ヶ月以上の場合、対象となる。
2. 患者のEuropean Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status（PS）が0-2である。
3. 患者は18歳以上である。
4. 患者は、すべての検査または手順の前にインフォームドコンセントに署名する能力と意思がある。
5. 患者は、例えば治療薬物モニタリングのための追加採血を受ける能力と意思がある。
6. 患者は、脳脊髄液（CSF）採取のための腰椎穿刺を受ける能力と意思がある。
7. 患者は、臨床試験が実施される国におけるオシメルチニブの承認された適応症に記載された基準を満たし、関連する製品ラベルに規定された制限、モニタリング、および用量調整基準に同意する。
8. 患者はABCG2 34G>A一塩基多型を保有していない。
9. 患者は中枢神経系（CNS）転移がない。

10. B型肝炎ウイルス（HBV）感染患者は、以下のすべての基準を満たす場合のみ対象となる：

    • C型肝炎ウイルス（HCV）重複感染またはHCV重複感染歴がないことが確認されている
    • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染がないことが確認されている
    • 活動性HBV感染のある参加者は、以下の場合に対象となる：
    • 研究治療開始の少なくとも6週間前から抗ウイルス治療を受けており、HBV DNAが<100 IU/mLに抑制され、トランスアミナーゼ値が正常上限（ULN）未満である。

    • 治癒または慢性HBV感染のある参加者は、以下の場合に対象となる：

      • HBsAg陰性かつB型肝炎コア抗体陽性（抗HBc IgGまたは総抗HBc抗体）。さらに、患者は地域の肝臓専門医に紹介され、地域のガイドラインに従って治療されるべきである。または
      • HBsAg陽性だが、6ヶ月以上にわたりトランスアミナーゼ値がULN未満であり、HBV DNA値が<100 IU/mL未満または地域で入手可能な検査キットの検出限界未満（すなわち、非活動性キャリア状態）。さらに、患者は研究治療開始の2-4週間前から抗ウイルス予防投与を受けていなければならない。

11. HIV感染患者は、以下のすべての基準を満たす場合のみ対象となる：

    • HBV/HCV重複感染がないことが確認されている
    • 6ヶ月間ウイルスRNA量が検出限界未満である
    • CD4+数が>350細胞/µLである
    • 過去12ヶ月以内にAIDS定義日和見感染の既往がない
    • 少なくとも4週間同じ抗HIV薬で安定している

12. 患者は、オシメルチニブ治療中およびオシメルチニブ最終投与後6週間、プロトコルで指定された避妊法を使用する意思がある。

    • 禁欲しない（患者の好ましい通常のライフスタイルに沿って）女性で、男性パートナーと性的活動を行う意思がある場合は、高度に効果的な避妊手段を使用し、妊娠可能な場合は投与開始前に妊娠検査が陰性であるか、またはスクリーニング時に以下のいずれかの基準を満たすことで非妊娠可能であることを証明しなければならない：

      • 50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療中止後少なくとも12ヶ月間無月経である閉経後と定義される
      • 50歳未満の女性は、外因性ホルモン治療中止後12ヶ月以上無月経であり、LHおよびFSH値が施設の閉経後範囲にある場合、閉経後とみなされる
      • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的不妊化の記録（卵管結紮術は除く）
    • 男性参加者は、バリア避妊法を使用する意思がある

除外基準：

以下のいずれかの基準を満たす可能性のある被験者は、本研究への参加から除外される：

1. 患者が急性痛風発作、痛風またはキサンチン尿症の既往歴がある
2. 患者が尿酸降下薬、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、チオグアニンを使用している
3. 患者がUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）酵素の強力な誘導剤、例えばリファンピシンおよびカルバマゼピンを使用している
4. 患者が禁止併用薬を使用している：CYP3A4またはP-糖タンパク質（P-gp）を中等度または強度に阻害または誘導する薬剤
5. 患者が過去に髄腔内化学療法を受けたことがある
6. 患者が中等度または重度の肝機能障害（Child Pugh BまたはC）がある
7. 患者が尿酸産生率が著しく増加している（レッシュ・ナイハン症候群など）
8. 患者が妊娠中または授乳中である
9. 患者が重度の心血管疾患と診断されている（心筋梗塞、脳卒中または不安定狭心症の既往、またはうっ血性心不全を含む）

10. 以下の心臓基準のいずれか：

    • 平均安静時補正QT間隔（QTc）> 470ミリ秒（スクリーニングクリニックのECG装置から導出されたQTc値を用いた3回の心電図（ECG）から得られる）
    • 安静時ECGのリズム、伝導または形態に臨床的に重要な異常がある（例：完全左脚ブロック、第III度房室ブロックおよび第II度房室ブロック）
    • QTc延長または不整脈イベントのリスクを増加させる要因がある患者（例：電解質異常：低カリウム血症* ≥ CTCAEグレード2（*電解質異常の補正は初回投与前に記録されるべき）、心不全、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または一等親内での40歳未満の原因不明の突然死、またはQT間隔を延長しトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている併用薬）
11. クレアチニン>1.5×ULNかつクレアチニンクリアランス<50 ml/分（CockcroftおよびGault式で測定または計算）；クレアチニンクリアランスの確認はクレアチニン>1.5×ULNの場合のみ必要
12. ガラクトース不耐症、ラップ乳糖分解酵素欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良が知られている
13. 研究の計画および/または実施に関与している（研究者スタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用）
14. 研究治療開始時に、従来の治療からの未解決の毒性が有害事象共通用語規準（CTCAE）グレード1を超えている（脱毛およびグレード2のプラチナ製剤関連神経障害を除く）

15. 重度または制御不能な全身性疾患のいずれかの証拠（制御不能な高血圧および活動性出血性素因を含む）があり、研究者の判断で患者の試験参加が望ましくない、またはプロトコル遵守を危うくする、または活動性感染症（例：感染症治療を受けている患者）C型肝炎およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む、または活動性制御不能HBV感染がある。

    o 慢性疾患のスクリーニングは不要である。

16. 難治性悪心嘔吐、慢性胃腸疾患、調製製品の嚥下不能、またはオシメルチニブの適切な吸収を妨げる可能性のある過去の重大な腸管切除
17. 間質性肺疾患、薬剤性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とした放射線性肺炎の既往歴、または臨床的に活動性の間質性肺疾患のいずれかの証拠

18. 以下の検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備能または臓器機能：

    • 骨髄予備能（これらの基準を満たすための顆粒球コロニー刺激因子支持、血小板輸血および輸血の使用は許可されない）：

      • 好中球絶対数<1.5×109/L
      • 血小板数<100×109/L
      • ヘモグロビン<90 g/L

    • 肝機能

      • アラニンアミノトランスフェラーゼ>2.5×正常上限（ULN）（肝転移がない場合）または>5×ULN（肝転移がある場合）
      • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ>2.5×ULN（肝転移がない場合）または>5×ULN（肝転移がある場合）
      • 総ビリルビン>1.5×ULN（肝転移がない場合）または>3×ULN（ギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）または肝転移の記録がある場合）
19. オシメルチニブまたはフェブキソスタットの有効成分または不活性成分、またはオシメルチニブまたはフェブキソスタットと類似の化学構造またはクラスの薬剤に対する過敏症の既往歴
20. オシメルチニブ投与量が1日1回80mg未満
21. オシメルチニブ初回投与の2年以内に全身治療を必要とした他の同時および/または活動性悪性腫瘍
22. 試験薬初回投与の4週間以内の大手術。血管アクセスの設置、縦隔鏡下生検または胸腔鏡下手術（VATS）による生検などの処置は許可される。
23. 試験薬初回投与の4週間以内に骨髄の30%以上への放射線治療または広範囲照射
24. 研究者の判断で、患者が研究手順、制限および要件に遵守できない可能性がある場合、患者は研究に参加すべきではない
25. Day 1の4週間前までに、治験薬を用いた別の臨床試験に参加している。介入研究の追跡期間中の患者は許可される。
26. 患者が抗凝固薬を使用しており、主治医が腰椎穿刺手順時にこの薬剤を一時的に中断する、または経口抗凝固薬を非経口抗凝固薬（例：LMWH）でブリッジすることが安全でない、または実行不可能と判断する場合、患者は除外される。