Verbesserung der Blut-Hirn-Schranken-Penetration von Osimertinib (OSIBBBOOST)

Einschlusskriterien:

Um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat metastasiertes EGFR-mutiertes NSCLC und wird mit Osimertinib als Teil der regulären Behandlung mit CT-bestätigter stabiler Erkrankung oder besser behandelt. Patienten mit (Anzeichen von) Krankheitsprogression sind ebenfalls berechtigt, wenn der behandelnde Arzt die Behandlung über die Progression hinaus für angemessen hält und die erwartete Behandlungsdauer mit Osimertinib mindestens 1 Monat beträgt.
2. Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0-2.
3. Der Patient ist 18 Jahre oder älter.
4. Der Patient ist in der Lage und bereit, vor allen Tests oder Verfahren eine Einwilligungserklärung zu unterschreiben.
5. Der Patient ist in der Lage und bereit, zusätzliche Blutentnahmen für z.B. therapeutisches Drug-Monitoring durchführen zu lassen.
6. Der Patient ist in der Lage und bereit, sich Lumbalpunktionen zur Gewinnung von Liquor zu unterziehen.
7. Der Patient muss die in der zugelassenen regulatorischen Indikation(en) für Osimertinib, in der die klinische Studie durchgeführt wird, festgelegten Kriterien erfüllen und den in der zugehörigen Produktinformation festgelegten Einschränkungen, Überwachungs- und Dosisanpassungskriterien zustimmen.
8. Der Patient trägt nicht den ABCG2 34G>A-Single-Nukleotid-Polymorphismus.
9. Der Patient hat keine Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

10. Patienten mit HBV sind nur für die Aufnahme berechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Nachgewiesene Abwesenheit einer HCV-Koinfektion oder einer Vorgeschichte von HCV-Koinfektion
    • Nachgewiesene Abwesenheit einer HIV-Infektion
    • Teilnehmer mit aktiver HBV-Infektion sind berechtigt, wenn sie:
    • Mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung eine antivirale Behandlung erhalten, die HBV-DNA auf <100 IU/mL unterdrückt ist und die Transaminase-Spiegel unterhalb der oberen Normgrenze (ULN) liegen.

    • Teilnehmer mit einer ausgeheilten oder chronischen HBV-Infektion sind berechtigt, wenn sie:

      • Negativ für HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper [anti-HBc IgG oder Gesamt-anti-HBc-Antikörper] sind. Zusätzlich sollten Patienten an einen lokalen Hepatologen überwiesen und gemäß lokaler Leitlinien behandelt werden. oder
      • Positiv für HBsAg sind, aber seit > 6 Monaten Transaminase-Spiegel unterhalb der ULN und HBV-DNA-Spiegel unter <100 IU/mL oder unter der Nachweisgrenze des lokal verfügbaren Testkits haben (d.h. sich in einem inaktiven Trägerzustand befinden). Zusätzlich müssen die Patienten 2-4 Wochen vor der Studienbehandlung eine antivirale Prophylaxe erhalten.

11. Patienten mit HIV sind nur für die Aufnahme berechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Nachgewiesene Abwesenheit einer HBV/HCV-Koinfektion
    • Unterdrückte Viruslast für 6 Monate
    • CD4+-Zahl von >350 Zellen/µL
    • Keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in den letzten 12 Monaten
    • Mindestens 4 Wochen stabil mit denselben Anti-HIV-Medikamenten

12. Patienten müssen bereit sein, während der Behandlung mit Osimertinib und 6 Wochen nach der letzten Dosis Osimertinib die im Protokoll spezifizierte Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.

    • Frauen, die nicht enthaltsam sind (entsprechend der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Patienten) und beabsichtigen, sexuell mit einem männlichen Partner aktiv zu sein, müssen hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien bei Screening Nachweis über Nicht-Gebärfähigkeit erbringen:

      • Postmenopausal definiert als 50 Jahre oder älter und seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch
      • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich der Einrichtung aufweisen
      • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur.
    • Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, Barrierenverhütung zu verwenden

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Der Patient hat einen akuten Gichtanfall und eine medizinische Vorgeschichte von Gicht oder Xanthinurie
2. Der Patient verwendet harnsäuresenkende Mittel, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Tioguanin
3. Der Patient verwendet starke Induktoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzyme, wie Rifampicin und Carbamazepin
4. Der Patient verwendet verbotene Begleitmedikation: Medikamente, die CYP3A4 oder P-Glykoprotein (P-gp) mäßig oder stark hemmen oder induzieren
5. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit intrathekaler Chemotherapie erhalten
6. Der Patient hat eine mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
7. Der Patient hat eine signifikant erhöhte Harnsäureproduktionsrate (wie beim Lesch-Nyhan-Syndrom)
8. Der Patient ist schwanger oder stillt
9. Der Patient wurde mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen diagnostiziert (einschließlich Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabiler Angina pectoris oder kongestiver Herzinsuffizienz)

10. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittlere korrigierte QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts.
    • Jede klinisch bedeutsame Anomalie im Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z.B. kompletter Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades und AV-Block zweiten Grades.
    • Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Elektrolytstörungen einschließlich: Hypokaliämie* ≥ CTCAE Grad 2 (*Korrektur von Elektrolytstörungen sollte vor der ersten Dosis dokumentiert werden), Herzinsuffizienz, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder jede begleitende Medikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsade de Pointes verursacht.
11. Kreatinin >1,5-fache ULN gleichzeitig mit Kreatinin-Clearance <50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft und Gault); Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin >1,5-fache ULN ist
12. Bekannte Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption
13. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Prüferpersonal und/oder Personal am Studienort)
14. Nicht behobene Toxizitäten aus vorheriger Therapie größer als Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 zum Zeitpunkt des Studienbehandlungsbeginns, mit Ausnahme von Alopezie und Grad-2-Neuropathie im Zusammenhang mit vorheriger Platin-Therapie.

15. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsneigung, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektion (z.B. Patienten, die eine Infektionsbehandlung erhalten) einschließlich Hepatitis C und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder aktive unkontrollierte HBV-Infektion.

    o Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

16. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische gastrointestinale Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Absorption von Osimertinib verhindern würde.
17. Medizinische Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.

18. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, gezeigt durch einen der folgenden Laborwerte:

    • Knochenmarkreserve (die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor-Support, Thrombozytentransfusion und Bluttransfusionen, um diese Kriterien zu erfüllen, ist nicht erlaubt):

      • Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 10⁹/L
      • Thrombozytenzahl <100 x 10⁹/L
      • Hämoglobin <90 g/L

    • Leberfunktion

      • Alanin-Aminotransferase >2,5-fache der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder >5-fache ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen
      • Aspartat-Aminotransferase >2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder >5-fache ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen
      • Gesamtbilirubin >1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder >3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Wirk- oder Hilfsstoffe von Osimertinib oder Febuxostat oder Medikamente mit ähnlicher chemischer Struktur oder Klasse wie Osimertinib oder Febuxostat.
20. Osimertinib-Dosierung von weniger als 80 mg einmal täglich.
21. Jegliche gleichzeitige und/oder andere aktive Malignität, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis Osimertinib eine systemische Behandlung erforderte.
22. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Eingriffe wie Platzierung von Gefäßzugängen, Biopsie via Mediastinoskopie oder Biopsie via videoassistierter thorakoskopischer Chirurgie (VATS) sind erlaubt.
23. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30% des Knochenmarks oder mit einem großen Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
24. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn der Patient voraussichtlich nicht in der Lage ist, Studienverfahren, -einschränkungen und -anforderungen einzuhalten.
25. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der 4 Wochen vor Tag 1. Patienten in der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie sind erlaubt.
26. Wenn ein Patient Antikoagulantien verwendet und der behandelnde Arzt es für unsicher oder nicht durchführbar hält, diese Medikation vorübergehend zu unterbrechen oder orale Antikoagulantien mit parenteraler Antikoagulation (d.h. NMH) zum Zeitpunkt des Lumbalpunktionsverfahrens zu überbrücken, wird der Patient ausgeschlossen.