Aumentare la Penetrazione di Osimertinib della Barriera Emato-Encefalica (OSIBBBOOST)

Criteri di inclusione:

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Il paziente ha NSCLC metastatico con mutazione EGFR ed è trattato con osimertinib come parte della cura regolare con malattia stabile o migliore confermata da TC. I pazienti con (segni di) progressione della malattia sono anche idonei se il medico curante ritiene il trattamento appropriato oltre la progressione e la durata prevista del trattamento con osimertinib è di almeno 1 mese.
2. Il paziente ha uno stato di performance (PS) dell'European Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
3. Il paziente ha 18 anni o più.
4. Il paziente è in grado e disposto a firmare il consenso informato prima di qualsiasi test o procedura.
5. Il paziente è in grado e disposto a sottoporsi a prelievi di sangue aggiuntivi per, ad esempio, il monitoraggio terapeutico dei farmaci.
6. Il paziente è in grado e disposto a sottoporsi a punture lombari per ottenere CSF.
7. Il paziente deve soddisfare i criteri indicati nell'indicazione regolatoria approvata per osimertinib dove lo studio clinico sarà condotto e accettare le restrizioni, il monitoraggio e i criteri di aggiustamento della dose previsti nell'etichetta del prodotto associata.
8. Il paziente non presenta il polimorfismo a singolo nucleotide ABCG2 34G>A.
9. Il paziente non ha metastasi del sistema nervoso centrale (CNS).

10. I pazienti con HBV sono idonei all'inclusione solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • Dimostrata assenza di co-infezione da HCV o anamnesi di co-infezione da HCV
    • Dimostrata assenza di infezione da HIV
    • I partecipanti con infezione da HBV attiva sono idonei se:
    • Stanno ricevendo trattamento antivirale per almeno 6 settimane prima del trattamento dello studio, il DNA dell'HBV è soppresso a <100 IU/mL e i livelli di transaminasi sono inferiori al ULN.

    • I partecipanti con infezione da HBV risolta o cronica sono idonei se:

      • Negativi per HBsAg e positivi per l'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc IgG o anti-HBc Ab totale]. Inoltre, i pazienti dovrebbero essere indirizzati a un epatologo locale e trattati secondo le linee guida locali. oppure
      • Positivi per HBsAg, ma per > 6 mesi hanno avuto livelli di transaminasi inferiori al ULN e livelli di DNA dell'HBV inferiori a <100 IU/mL o al limite di rilevabilità del kit di test disponibile localmente (cioè, sono in uno stato di portatore inattivo). Inoltre, i pazienti devono ricevere profilassi antivirale per 2-4 settimane prima del trattamento dello studio.

11. I pazienti con HIV sono idonei all'inclusione solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • Dimostrata assenza di co-infezione da HBV/HCV
    • Carica virale RNA non rilevabile per 6 mesi
    • Conteggio di CD4+ >350 cellule/µL
    • Nessuna anamnesi di infezione opportunistica definente AIDS negli ultimi 12 mesi
    • Stabile per almeno 4 settimane sugli stessi farmaci anti-HIV

12. I pazienti devono essere disposti a utilizzare il metodo di contraccezione specificato dal protocollo durante il trattamento con osimertinib e per 6 settimane dopo l'ultima dose di osimertinib.

    • Le donne che non sono astinenti (in linea con la scelta di vita preferita e abituale del paziente) e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile, oppure devono avere evidenza di non essere in età fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

      • Post-menopausa definita come età di 50 anni o più e amenorroica per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
      • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per l'istituto
      • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
    • I partecipanti maschi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione a barriera

Criteri di esclusione:

Un potenziale soggetto che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Il paziente ha un attacco acuto di gotta e anamnesi di gotta o xantinuria
2. Il paziente usa agenti ipouricemizzanti, azatioprina, 6-mercaptopurina, tioguanina
3. Il paziente usa potenti induttori degli enzimi UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), come rifampicina e carbamazepina
4. Il paziente usa co-medicazione proibita: farmaci che inibiscono o inducono moderatamente o fortemente CYP3A4 o P-glicoproteina (P-gp)
5. Il paziente ha ricevuto precedente trattamento con chemioterapia intratecale
6. Il paziente ha disfunzione epatica moderata o grave (Child Pugh B o C)
7. Il paziente ha un tasso significativamente aumentato di produzione di acido urico (come nella sindrome di Lesch-Nyhan)
8. Il paziente è in gravidanza o allattamento
9. Il paziente ha ricevuto diagnosi di condizioni cardiovascolari gravi (inclusa anamnesi di infarto miocardico, ictus o angina pectoris instabile, o insufficienza cardiaca congestizia)

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT corretto (QTc) medio a riposo > 470 msec, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening.
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado.
    • Paziente con qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o rischio di eventi aritmici come anomalie elettrolitiche tra cui: Ipokaliemia* ≥ Grado 2 CTCAE (*la correzione delle anomalie elettrolitiche dovrebbe essere documentata prima della prima dose), insufficienza cardiaca, sindrome del QT lungo congenita, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo, o morte improvvisa inspiegata sotto i 40 anni in parenti di primo grado o qualsiasi medicazione concomitante nota per prolungare l'intervallo QT e causare Torsade de Pointes.
11. Creatinina >1,5 volte ULN concomitante con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata con l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 volte ULN
12. Intolleranza al galattosio nota, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio
13. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale investigatore che/o al personale del sito di studio)
14. Tossicità non risolte da terapia precedente superiori al grado 1 del Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento dello studio, ad eccezione di alopecia e neuropatia correlata a precedente terapia con platino di grado 2.

15. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che, a giudizio dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente alla sperimentazione o che comprometterebbe la compliance al protocollo, o infezione attiva (ad esempio pazienti che ricevono trattamento per infezione) inclusa epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o infezione da HBV attiva incontrollata.

    o Lo screening per condizioni croniche non è richiesto.

16. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
17. Anamnesi medica di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto trattamento con steroidi, o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

18. Riserva midollare o funzione d'organo inadeguata come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    • Riserva midollare (l'uso di supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti, trasfusione di piastrine e trasfusioni di sangue per soddisfare questi criteri non è permesso):

      • Conteggio assoluto di neutrofili <1,5 x 10⁹/L
      • Conteggio piastrinico <100 x 10⁹/L
      • Emoglobina <90 g/L

    • Funzione epatica

      • Alanina aminotransferasi >2,5 volte il limite superiore del normale (ULN) se non ci sono metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
      • Aspartato aminotransferasi >2,5 volte ULN se non ci sono metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
      • Bilirubina totale >1,5 volte ULN se non ci sono metastasi epatiche o >3 volte ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
19. Anamnesi di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o febuxostat, o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib o febuxostat.
20. Dosaggio di osimertinib inferiore a 80 mg una volta al giorno.
21. Qualsiasi malignità concomitante e/o altra attiva che ha richiesto trattamento sistemico entro 2 anni dalla prima dose di osimertinib.
22. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose di IP. Procedure come il posizionamento di accesso vascolare, biopsia mediante mediastinoscopia o biopsia mediante chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS) sono permesse.
23. Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazione entro 4 settimane dalla prima dose di IP.
24. Giudizio dello sperimentatore che il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se il paziente è improbabile che rispetti le procedure, restrizioni e requisiti dello studio.
25. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le 4 settimane precedenti il Giorno 1. Sono permessi pazienti nel periodo di follow-up di uno studio interventistico.
26. Se un paziente usa anticoagulanti e il medico curante ritiene non sicuro o non fattibile interrompere temporaneamente questa medicazione o fare un ponte con anticoagulanti orali con anticoagulazione parenterale (cioè LMWH) al momento della procedura di puntura lombare, il paziente sarà escluso.