Förbättra Osimertinibs Penetrering av Blod-hjärnbarriären (OSIBBBOOST)

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en försöksperson uppfylla alla följande kriterier:

1. Patienten har metastaserad EGFR-muterad NSCLC och behandlas med osimertinib som en del av rutinmässig vård med CT-bekräftad stabil sjukdom eller bättre. Patienter med (tecken på) sjukdomsprogression är också berättigade om deras behandlande läkare bedömer att behandlingen är lämplig bortom progression och den förväntade osimertinibbehandlingens varaktighet är minst 1 månad.
2. Patienten har en European Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0-2.
3. Patienten är 18 år eller äldre.
4. Patienten kan och är villig att skriva informerat samtycke före några tester eller procedurer.
5. Patienten kan och är villig att genomgå ytterligare blodprovstagning för t.ex. terapeutisk läkemedelsövervakning.
6. Patienten kan och är villig att genomgå lumbalpunktioner för att erhålla CSF.
7. Patienten måste uppfylla de kriterier som anges i de godkända regulatoriska indikationerna för osimertinib där den kliniska studien kommer att genomföras och godkänna de begränsningar, övervakning och dosjusteringskriterier som anges i den associerade produktens etikett.
8. Patienten har inte ABCG2 34G>A enkelnukleotidpolymorfism.
9. Patienten har inga centrala nervsystemets (CNS) metastaser.

10. Patienter med HBV är endast berättigade för inklusion om de uppfyller alla följande kriterier:

    • Visad frånvaro av HCV-saminfektion eller historia av HCV-saminfektion
    • Visad frånvaro av HIV-infektion
    • Deltagare med aktiv HBV-infektion är berättigade om de:
    • Tar antiviral behandling i minst 6 veckor före studiebehandling, HBV-DNA är nedtryckt till <100 IU/mL och transaminasnivåer är under ULN.

    • Deltagare med en upplöst eller kronisk HBV-infektion är berättigade om de:

      • Är negativa för HBsAg och positiva för hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc IgG eller total anti-HBc Ab]. Dessutom bör patienter hänvisas till en lokal hepatolog och behandlas enligt lokala riktlinjer. eller
      • Är positiva för HBsAg, men i > 6 månader har haft transaminasnivåer under ULN och HBV-DNA-nivåer under <100 IU/mL eller under den detekterbara gränsen för lokalt tillgängligt testkit (dvs. är i ett inaktivt bärartillstånd). Dessutom måste patienter få antiviral profylax i 2-4 veckor före studiebehandling.

11. Patienter med HIV är endast berättigade för inklusion om de uppfyller alla följande kriterier:

    • Visad frånvaro av HBV/HCV-saminfektion
    • Odeteckterbar viralt RNA-laddning i 6 månader
    • CD4+-räkning på >350 celler/µL
    • Ingen historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna
    • Stabil i minst 4 veckor på samma anti-HIV-läkemedel

12. Patienter måste vara villiga att använda protokoll-specifierad metod för preventivmedel under behandling med osimertinib och 6 veckor efter den sista dosen av osimertinib.

    • Kvinnor som inte är avhållsamma (i enlighet med patientens föredragna och vanliga livsstilsval) och avser att vara sexuellt aktiva med en manlig partner måste använda mycket effektiva preventivmedel och måste ha ett negativt graviditetstest före dosstart om de är i fertil ålder, eller måste ha bevis på icke-fertil ålder genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

      • Postmenopausal definierad som 50 år eller äldre och amenorré i minst 12 månader efter upphörande av all exogen hormonell behandling
      • Kvinnor under 50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har haft amenorré i 12 månader eller mer efter upphörande av exogen hormonell behandling och med LH- och FSH-nivåer i det postmenopausala intervallet för institutionen
      • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubarligering.
    • Manliga deltagare måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel

Exklusionskriterier:

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

1. Patienten har en akut giktattack, och medicinsk historia av gikt eller xantinuri
2. Patienten använder uratsänkande medel, azatioprin, 6-merkaptopurin, tioguanin
3. Patienten använder potenta induktorer av UDP-glukuronosyltransferas (UGT) enzymer, såsom rifampicin och karbamazepin
4. Patienten använder förbjuden sammedicinering: läkemedel som måttligt eller starkt inhiberar eller inducerar CYP3A4 eller P-glykoprotein (P-gp)
5. Patienten har fått tidigare behandling med intratekal kemoterapi
6. Patienten har måttlig eller svår leversvikt (Child Pugh B eller C)
7. Patienten har en signifikant ökad hastighet av urinsyraproduktion (som vid Lesch-Nyhan syndrom)
8. Patienten är gravid eller ammar
9. Patienten har diagnosticerats med allvarliga kardiovaskulära tillstånd (inklusive historia av hjärtinfarkt, stroke eller instabil angina pectoris, eller kongestiv hjärtsvikt)

10. Något av följande hjärtkriterier:

    • Genomsnittligt vilande korrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms, erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med screeningklinikens EKG-maskin härlett QTc-värde.
    • Några kliniskt viktiga abnormaliteter i rytm, ledning eller morfologi av vilande EKG t.ex. komplett vänstra grenblock, tredje gradens hjärtblock och andra gradens hjärtblock.
    • Patient med några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom elektrolytavvikelser inklusive: Hypokaliemi* ≥ CTCAE Grad 2 (*korrigering av elektrolytavvikelser bör dokumenteras före första dosen), hjärtsvikt, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom, eller oförklarad plötslig död under 40 års ålder hos förstagradssläktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka Torsade de Pointes.
11. Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcroft och Gault ekvation); bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN
12. Känd galaktosintolerans, Lapp laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption
13. Involvering i planering och/eller genomförande av studien (gäller både undersökningspersonal och/eller personal på studieplatsen)
14. Några olösta toxiciteter från tidigare terapi större än Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 vid start av studiebehandling med undantag av alopeci och grad 2 tidigare platina-terapi-relaterad neuropati.

15. Några bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiv blödningsdiatest, vilka enligt utredarens åsikt gör det oönskat för patienten att delta i försöket eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion (t.ex. patienter som får behandling för infektion) inklusive hepatit C och humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv okontrollerad HBV-infektion.

    o Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

16. Refraktär illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja det formulerade preparatet eller tidigare signifikant tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av osimertinib.
17. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålpneumonit som krävde steroidbehandling, eller några bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

18. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som demonstreras av något av följande laboratorievärden:

    • Benmärgsreserv (användning av granulocytkolonistimulerande faktorstöd, platttransfusion och blodtransfusioner för att uppfylla dessa kriterier är inte tillåten):

      • Absolut neutrofilantal <1,5 x 109/L
      • Plattantal <100 x 109/L
      • Hemoglobin <90 g/L

    • Leverfunktion

      • Alaninaminotransferas >2,5 gånger övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
      • Aspartataminotransferas >2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
      • Totalt bilirubin >1,5 gånger ULN om inga levermetastaser eller >3 gånger ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
19. Historia av överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen i osimertinib eller febuxostat, eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som osimertinib eller febuxostat.
20. Osimertinibdosering på mindre än 80 mg en gång dagligen.
21. Någon samtidig och/eller annan aktiv malignitet som har krävt systemisk behandling inom 2 år efter första dosen av osimertinib.
22. Större kirurgi inom 4 veckor före första dosen av IP. Procedurer såsom placering av vaskulär åtkomst, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisterad torakoskopisk kirurgi (VATS) är tillåtna.
23. Strålbehandling till mer än 30% av benmärgen eller med ett brett strålfält inom 4 veckor före första dosen av IP.
24. Bedömning av utredaren att patienten inte bör delta i studien om patienten är osannolik att följa studieprocedurer, begränsningar och krav.
25. Deltagande i en annan klinisk studie med ett undersökningspreparat under de 4 veckorna före Dag 1. Patienter i uppföljningsperioden av en interventionsstudie är tillåtna.
26. Om en patient använder antikoagulantia och den behandlande läkaren bedömer det som osäkert eller inte genomförbart att tillfälligt avbryta denna medicinering eller att brygga orala antikoagulantia med parenteral antikoagulation (dvs. LMWH) vid tidpunkten för lumbalpunktionsproceduren, kommer patienten att uteslutas.