Melhorar a Penetração do Osimertinib na Barreira Hematoencefálica (OSIBBBOOST)

Critérios de inclusão:

Para ser elegível para participar neste estudo, um sujeito deve cumprir todos os seguintes critérios:

1. O paciente tem NSCLC metastático com mutação EGFR e é tratado com osimertinib como parte dos cuidados regulares, com doença estável confirmada por TC ou melhor. Pacientes com (sinais de) progressão da doença também são elegíveis se o seu médico assistente considerar o tratamento apropriado para além da progressão e a duração esperada do tratamento com osimertinib for de pelo menos 1 mês.
2. O paciente tem um estado funcional (ECOG PS) de 0-2, segundo a European Cooperative Oncology Group (ECOG).
3. O paciente tem 18 anos de idade ou mais.
4. O paciente é capaz e está disposto a assinar o consentimento informado antes de quaisquer testes ou procedimentos.
5. O paciente é capaz e está disposto a submeter-se a colheitas de sangue adicionais, por exemplo, para monitorização terapêutica de fármacos.
6. O paciente é capaz e está disposto a submeter-se a punções lombares para obtenção de LCR.
7. O paciente deve cumprir os critérios indicados na(s) indicação(ões) regulamentar(es) aprovada(s) para osimertinib onde o estudo clínico será realizado e concordar com as restrições, monitorização e critérios de ajuste de dose estipulados no rótulo do produto associado.
8. O paciente não possui o polimorfismo de nucleótido único ABCG2 34G>A.
9. O paciente não tem quaisquer metástases no sistema nervoso central (SNC).

10. Pacientes com VHB só são elegíveis para inclusão se cumprirem todos os seguintes critérios:

    • Ausência demonstrada de coinfecção por VHC ou histórico de coinfecção por VHC
    • Ausência demonstrada de infeção por VIH
    • Participantes com infeção ativa por VHB são elegíveis se estiverem:
    • A receber tratamento antiviral durante pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo, o ADN do VHB está suprimido para <100 UI/mL e os níveis de transaminases estão abaixo do LSN.

    • Participantes com uma infeção por VHB resolvida ou crónica são elegíveis se estiverem:

      • Negativos para HBsAg e positivos para anticorpo anti-core da hepatite B [anti-HBc IgG ou anti-HBc Ab total]. Além disso, os pacientes devem ser referenciados para um hepatologista local e tratados de acordo com as diretrizes locais. ou
      • Positivos para HBsAg, mas há mais de 6 meses têm níveis de transaminases abaixo do LSN e níveis de ADN do VHB abaixo de <100 UI/mL ou abaixo do limite detetável do kit de teste disponível localmente (ou seja, estão num estado de portador inativo). Além disso, os pacientes devem estar a receber profilaxia antiviral durante 2-4 semanas antes do tratamento do estudo.

11. Pacientes com VIH só são elegíveis para inclusão se cumprirem todos os seguintes critérios:

    • Ausência demonstrada de coinfecção por VHB/VHC
    • Carga viral de ARN indetetável durante 6 meses
    • Contagem de CD4+ >350 células/µL
    • Sem histórico de infeção oportunista definidora de SIDA nos últimos 12 meses
    • Estável durante pelo menos 4 semanas com os mesmos medicamentos anti-VIH

12. Os pacientes devem estar dispostos a usar o método de contraceção especificado no protocolo durante o tratamento com osimertinib e 6 semanas após a última dose de osimertinib.

    • Mulheres que não sejam abstinentes (de acordo com a escolha de estilo de vida preferida e habitual da paciente) e que pretendam ser sexualmente ativas com um parceiro masculino devem usar métodos contracetivos altamente eficazes e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial de gravidez, ou devem ter evidência de não potencial de gravidez ao cumprir um dos seguintes critérios no rastreio:

      • Pós-menopausa definida como idade de 50 anos ou mais e amenorreia durante pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos
      • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopáusica para a instituição
      • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não ligadura tubária.
    • Participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contraceção de barreira

Critérios de exclusão:

Um potencial sujeito que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. O paciente tem um ataque agudo de gota e histórico médico de gota ou xantinúria
2. O paciente usa agentes redutores de urato, azatioprina, 6-mercaptopurina, tioguanina
3. O paciente usa indutores potentes das enzimas UDP-glucuronosiltransferase (UGT), como rifampicina e carbamazepina
4. O paciente usa medicação concomitante proibida: fármacos que inibem ou induzem moderada ou fortemente o CYP3A4 ou a glicoproteína-P (P-gp)
5. O paciente recebeu tratamento prévio com quimioterapia intratecal
6. O paciente tem disfunção hepática moderada ou grave (Child Pugh B ou C)
7. O paciente tem uma taxa significativamente aumentada de produção de ácido úrico (como na síndrome de Lesch-Nyhan)
8. O paciente está grávida ou a amamentar
9. O paciente foi diagnosticado com condições cardiovasculares graves (incluindo histórico de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou angina de peito instável, ou insuficiência cardíaca congestiva)

10. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT corrigido (QTc) médio em repouso > 470 mseg, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando o valor QTc derivado da máquina de ECG do rastreio.
    • Quaisquer anomalias clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau.
    • Paciente com quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como anormalidades eletrolíticas incluindo: Hipocalemia* ≥ Grau 2 CTCAE (*a correção de anormalidades eletrolíticas deve ser documentada antes da primeira dose), insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congénito, histórico familiar de síndrome do QT longo, ou morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes.
11. Creatinina >1,5 vezes o LSN simultaneamente com depuração de creatinina <50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração de creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN
12. Intolerância à galactose conhecida, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose
13. Envolvimento no planeamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal do investigador como/ou ao pessoal do local do estudo)
14. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia prévia superiores ao grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopécia e neuropatia relacionada com terapia prévia com platina de grau 2.

15. Qualquer evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador tornem indesejável a participação do paciente no ensaio ou que comprometam o cumprimento do protocolo, ou infeção ativa (por exemplo, pacientes a receber tratamento para infeção) incluindo hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou infeção ativa por VHB não controlada.

    o Rastreio para condições crónicas não é necessário.

16. Náuseas e vómitos refratários, doenças gastrointestinais crónicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa prévia que impediria a absorção adequada de osimertinib.
17. Histórico médico prévio de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por fármacos, pneumonite por radiação que necessitou de tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

18. Reserva de medula óssea ou função orgânica inadequada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    • Reserva de medula óssea (o uso de suporte com fator estimulador de colónias de granulócitos, transfusão de plaquetas e transfusões de sangue para cumprir estes critérios não é permitido):

      • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 10⁹/L
      • Contagem de plaquetas <100 x 10⁹/L
      • Hemoglobina <90 g/L

    • Função hepática

      • Alanina aminotransferase >2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ou >5 vezes LSN na presença de metástases hepáticas
      • Aspartato aminotransferase >2,5 vezes LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ou >5 vezes LSN na presença de metástases hepáticas
      • Bilirrubina total >1,5 vezes LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 vezes LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas
19. Histórico de hipersensibilidade aos excipientes ativos ou inativos de osimertinib ou febuxostat, ou fármacos com estrutura química ou classe semelhante a osimertinib ou febuxostat.
20. Dosagem de osimertinib inferior a 80 mg uma vez por dia.
21. Qualquer malignidade ativa concomitante e/ou outra que tenha requerido tratamento sistémico dentro de 2 anos após a primeira dose de osimertinib.
22. Cirurgia maior dentro de 4 semanas da primeira dose do IP. Procedimentos como colocação de acesso vascular, biópsia por mediastinoscopia ou biópsia por cirurgia torácica videoassistida (VATS) são permitidos.
23. Tratamento com radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um campo de radiação amplo dentro de 4 semanas da primeira dose do IP.
24. Julgamento pelo investigador de que o paciente não deve participar no estudo se o paciente tiver pouca probabilidade de cumprir os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
25. Participação em outro estudo clínico com um produto de investigação durante as 4 semanas anteriores ao Dia 1. Pacientes no período de seguimento de um estudo interventivo são permitidos.
26. Se um paciente usar anticoagulantes e o médico assistente considerar inseguro ou não viável interromper temporariamente esta medicação ou fazer ponte de anticoagulantes orais com anticoagulação parenteral (ou seja, HBPM) no momento do procedimento de punção lombar, o paciente será excluído.