Forbedring av Osimertinibs penetrering av blod-hjerne-barrieren (OSIBBBOOST)

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må et subjekt oppfylle alle følgende kriterier:

1. Pasienten har metastatisk EGFR-mutert NSCLC og behandles med osimertinib som en del av vanlig behandling med CT-bekreftet stabil sykdom eller bedre. Pasienter med (tegn på) sykdomsprogresjon er også kvalifisert dersom behandlende lege anser behandlingen som hensiktsmessig utover progresjon og forventet osimertinib-behandlingsvarighet er minst 1 måned.
2. Pasienten har en European Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0-2.
3. Pasienten er 18 år eller eldre.
4. Pasienten er i stand til og villig til å signere informert samtykke før eventuelle tester eller prosedyrer.
5. Pasienten er i stand til og villig til å gjennomgå ekstra blodprøvetaking for f.eks. terapeutisk legemiddelovervåkning.
6. Pasienten er i stand til og villig til å gjennomgå lumbalpunksjoner for å få CSF.
7. Pasienten må oppfylle kriteriene angitt i godkjente regulatoriske indikasjon(er) for osimertinib der den kliniske studien skal gjennomføres, og samtykke til restriksjonene, overvåkningen og dosejusteringskriteriene fastsatt i tilhørende produktmerke.
8. Pasienten har ikke ABCG2 34G>A enkeltnukleotidpolymorfi.
9. Pasienten har ingen sentralnervesystem (CNS) metastaser.

10. Pasienter med HBV er kun kvalifisert for inklusjon dersom de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær av HCV-smittesamfunn eller historie for HCV-smittesamfunn
    • Påvist fravær av HIV-infeksjon
    • Deltakere med aktiv HBV-infeksjon er kvalifiserte dersom de:
      • Mottar antiviralt behandling i minst 6 uker før studieveiledning, HBV-DNA er undertrykt til <100 IU/mL og transaminasenivåer er under ULN.

    • Deltakere med en løst eller kronisk HBV-infeksjon er kvalifiserte dersom de:

      • Er negative for HBsAg og positive for hepatitis B-kjerneantistoff [anti-HBc IgG eller totalt anti-HBc Ab]. I tillegg bør pasienter henvises til en lokal hepatolog og behandles i henhold til lokale retningslinjer. eller
      • Er positive for HBsAg, men i > 6 måneder har hatt transaminasenivåer under ULN og HBV-DNA-nivåer under <100 IU/mL eller under detektasjonsgrensen for lokalt tilgjengelig testsett (dvs. er i en inaktiv bærertilstand). I tillegg må pasienter motta antiviral profylakse i 2-4 uker før studieveiledning.

11. Pasienter med HIV er kun kvalifisert for inklusjon dersom de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær av HBV/HCV-smittesamfunn
    • Uoppdagelig viral RNA-mengde i 6 måneder
    • CD4+-antall >350 celler/µL
    • Ingen historie for AIDS-definerende opportunistisk infeksjon de siste 12 månedene
    • Stabil i minst 4 uker på samme anti-HIV-medikamenter

12. Pasienter må være villige til å bruke protokollspesifisert prevensjonsmetode under behandling med osimertinib og 6 uker etter siste dose av osimertinib.

    • Kvinner som ikke er avholdende (i tråd med pasientens foretrukne og vanlige livsstilsvalg) og har til hensikt å være seksuelt aktive med en mannlig partner må bruke svært effektive prevensjonsmidler, og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fruktbar alder, eller må ha bevis for ikke-fruktbar alder ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

      • Postmenopausalt definert som 50 år eller eldre og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av all eksogen hormonbehandling
      • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogen hormonbehandling og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausalt område for institusjonen
      • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligatur.
    • Mannlige deltakere må være villige til å bruke barriereprevensjon

Eksklusjonskriterier:

Et potensielt subjekt som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Pasienten har et akutt giktanfall, og medisinsk historie for gikt eller xantinuri
2. Pasienten bruker urat-senkende midler, azatioprin, 6-mercaptopurin, tioguanin
3. Pasienten bruker potente indusatorer av UDP-glukuronosyltransferase (UGT) enzymer, som rifampicin og karbamazepin
4. Pasienten bruker forbudt sammedisinering: legemidler som moderat eller sterkt hemmer eller induserer CYP3A4 eller P-glykoprotein (P-gp)
5. Pasienten har fått tidligere behandling med intratekal kjemoterapi
6. Pasienten har moderat eller alvorlig leversvikt (Child Pugh B eller C)
7. Pasienten har en betydelig økt produksjonsrate av urinsyre (som ved Lesch-Nyhan syndrom)
8. Pasienten er gravid eller ammer
9. Pasienten har fått diagnosen for alvorlige kardiovaskulære tilstander (inkludert historie for hjerteinfarkt, slag eller ustabil angina pectoris, eller kongestiv hjertesvikt)

10. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 ms, hentet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningsklinikkens EKG-maskin avledet QTc-verdi.
    • Eventuelle klinisk viktige unormaliteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk og andregrads hjerteblokk.
    • Pasient med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som elektrolyttforstyrrelser inkludert: Hypokalemi* ≥ CTCAE Grad 2 (*korrigering av elektrolyttforstyrrelser bør dokumenteres før første dose), hjertesvikt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie for langt QT-syndrom, eller uforklart plutselig død under 40 år hos førstegrads slektninger eller eventuell samtidig medikasjon kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsade de Pointes.
11. Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininklarering <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault ligning); bekreftelse av kreatininklarering kreves kun når kreatinin er >1,5 ganger ULN
12. Kjent galaktoseintoleranse, Lapp laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon
13. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både forskerpersonale og/eller personale på studiestedet)
14. Eventuelle uoppklarte toksisiteter fra tidligere behandling større enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 ved start av studieveiledning, med unntak av alopeci og grad 2 tidligere platina-behandlingsrelatert nevropati.

15. Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktiv blødningsdiatese, som etter forskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket eller som ville true overholdelse av protokollen, eller aktiv infeksjon (f.eks. pasienter som mottar behandling for infeksjon) inkludert hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv ukontrollert HBV-infeksjon.

    o Screening for kroniske tilstander kreves ikke.

16. Refraktør kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerede produktet eller tidligere betydelig tarmsammenføyning som ville forhindre tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib.
17. Tidligere medisinsk historie for interstitiell lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller eventuelle tegn på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.

18. Utilstrekkelig beinmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

    • Beinmargsreserve (bruk av granulocytkolonistimulerende faktorstøtte, platelettransfusjon og blodtransfusjoner for å oppfylle disse kriteriene er ikke tillatt):

      • Absolutt nøytrofiltall <1,5 x 10⁹/L
      • Platelettall <100 x 10⁹/L
      • Hemoglobin <90 g/L

    • Leverfunksjon

      • Alaninaminotransferase >2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) dersom ingen påvisbare levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
      • Aspartataminotransferase >2,5 ganger ULN dersom ingen påvisbare levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
      • Totalt bilirubin >1,5 ganger ULN dersom ingen levermetastaser eller >3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
19. Historie for overfølsomhet mot aktive eller inaktive hjelpestoffer i osimertinib eller febuxostat, eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som osimertinib eller febuxostat.
20. Osimertinib-dosering på mindre enn 80 mg en gang daglig.
21. Eventuell samtidig og/eller annen aktiv malignitet som har krevd systemisk behandling innen 2 år etter første dose av osimertinib.
22. Stor kirurgi innen 4 uker av første dose av IP. Prosedyrer som plassering av vaskulær tilgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassistert torakoskopisk kirurgi (VATS) er tillatt.
23. Strålebehandling til mer enn 30% av beinmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker av første dose av IP.
24. Vurdering av forskeren at pasienten ikke bør delta i studien dersom pasienten sannsynligvis ikke vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.
25. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de 4 ukene før Dag 1. Pasienter i oppfølgingsperioden av en intervensjonsstudie er tillatt.
26. Dersom en pasient bruker antikoagulantia og behandlende lege anser det som usikkert eller ikke gjennomførbart å midlertidig avbryte denne medikasjonen eller å bygge bro over orale antikoagulantia med parenteral antikoagulering (dvs. LMWH) ved tidspunktet for lumbalpunksjonsprosedyren, vil pasienten bli ekskludert.