Verbetering van de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière voor Osimertinib (OSIBBBOOST)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:

1. De patiënt heeft gemetastaseerd EGFR-gemuteerd NSCLC en wordt behandeld met osimertinib als onderdeel van reguliere zorg met CT-bevestigde stabiele ziekte of beter. Patiënten met (tekenen van) ziekteprogressie komen ook in aanmerking als hun behandelend arts de behandeling passend acht na progressie en de verwachte behandelingsduur met osimertinib minimaal 1 maand is.
2. De patiënt heeft een European Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-2.
3. De patiënt is 18 jaar of ouder.
4. De patiënt is in staat en bereid om voorafgaand aan tests of procedures geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
5. De patiënt is in staat en bereid om extra bloedafnames te ondergaan voor bijvoorbeeld therapeutische geneesmiddelenmonitoring.
6. De patiënt is in staat en bereid om lumbaalpuncties te ondergaan om CSF te verkrijgen.
7. De patiënt moet voldoen aan de criteria zoals vermeld in de goedgekeurde gereguleerde indicatie(s) voor osimertinib waar de klinische studie wordt uitgevoerd en akkoord gaan met de beperkingen, monitoring en doseringsaanpassingscriteria zoals vermeld in het bijbehorende productlabel.
8. De patiënt draagt niet het ABCG2 34G>A enkelvoudige nucleotidepolymorfisme.
9. De patiënt heeft geen centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen.

10. Patiënten met HBV komen alleen in aanmerking voor inclusie als zij aan alle volgende criteria voldoen:

    • Aangetoonde afwezigheid van HCV-co-infectie of voorgeschiedenis van HCV-co-infectie
    • Aangetoonde afwezigheid van HIV-infectie
    • Deelnemers met actieve HBV-infectie komen in aanmerking als zij:
    • Minstens 6 weken voor de studiebehandeling antivirale behandeling krijgen, HBV-DNA onderdrukt is tot <100 IU/mL en transaminasespiegels onder de ULN liggen.

    • Deelnemers met een opgeloste of chronische HBV-infectie komen in aanmerking als zij:

      • Negatief zijn voor HBsAg en positief voor hepatitis B kernantilichaam [anti-HBc IgG of totaal anti-HBc Ab]. Daarnaast moeten patiënten worden doorverwezen naar een lokale hepatoloog en behandeld worden volgens lokale richtlijnen. of
      • Positief zijn voor HBsAg, maar gedurende > 6 maanden transaminasespiegels onder de ULN en HBV-DNA-spiegels onder <100 IU/mL of onder de detecteerbare limiet van lokaal beschikbare testkits hebben gehad (d.w.z. in een inactieve dragerstaat verkeren). Daarnaast moeten patiënten 2-4 weken voor de studiebehandeling antivirale profylaxe krijgen.

11. Patiënten met HIV komen alleen in aanmerking voor inclusie als zij aan alle volgende criteria voldoen:

    • Aangetoonde afwezigheid van HBV/HCV-co-infectie
    • Ondetecteerbare virale RNA-belasting gedurende 6 maanden
    • CD4+-aantal van >350 cellen/µL
    • Geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
    • Minstens 4 weken stabiel op dezelfde anti-HIV-medicatie

12. Patiënten moeten bereid zijn om de protocolgespecificeerde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens behandeling met osimertinib en 6 weken na de laatste dosis osimertinib.

    • Vrouwen die niet onthoudend zijn (in overeenstemming met de voorkeur en gebruikelijke levensstijlkeuze van de patiënt) en van plan zijn seksueel actief te zijn met een mannelijke partner moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken, en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de start van dosering als zij vruchtbaar zijn, of moeten bewijs hebben van niet-vruchtbaarheid door aan één van de volgende criteria te voldoen bij screening:

      • Postmenopauzaal gedefinieerd als 50 jaar of ouder en amenorroïsch gedurende minstens 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
      • Vrouwen onder de 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij amenorroïsch zijn geweest gedurende 12 maanden of meer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling
      • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet tubale ligatie.
    • Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken

Exclusiecriteria:

Een potentiële proefpersoon die aan één van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie:

1. De patiënt heeft een acute jichtaanval en medische voorgeschiedenis van jicht of xanthinurie
2. De patiënt gebruikt urinezuurverlagende middelen, azathioprine, 6-mercaptopurine, tioguanine
3. De patiënt gebruikt krachtige inductoren van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymen, zoals rifampicine en carbamazepine
4. De patiënt gebruikt verboden co-medicatie: geneesmiddelen die matig of sterk CYP3A4 of P-glycoproteïne (P-gp) remmen of induceren
5. De patiënt heeft eerdere behandeling met intrathecale chemotherapie gehad
6. De patiënt heeft matige of ernstige leverdysfunctie (Child Pugh B of C)
7. De patiënt heeft een significant verhoogde productiesnelheid van urinezuur (zoals bij het syndroom van Lesch-Nyhan)
8. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding
9. De patiënt is gediagnosticeerd met ernstige cardiovasculaire aandoeningen (inclusief voorgeschiedenis van myocardinfarct, beroerte of instabiele angina pectoris, of congestief hartfalen)

10. Eén van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddelde rust gecorrigeerde QT-interval (QTc) > 470 msec, verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), gebruikmakend van de screeningskliniek ECG-machine afgeleide QTc-waarde.
    • Enige klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijvoorbeeld volledig linker bundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok.
    • Patiënt met factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals elektrolytafwijkingen waaronder: Hypokaliëmie* ≥ CTCAE graad 2 (*correctie van elektrolytafwijkingen moet worden gedocumenteerd vóór de eerste dosis), hartfalen, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarde plotselinge dood onder 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie die bekend staat om QT-intervalverlenging en Torsade de Pointes te veroorzaken.
11. Creatinine >1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring <50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is
12. Bekende galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie
13. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie (geldt voor zowel onderzoeksmedewerkers en/of medewerkers op de studielocatie)
14. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van starten van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2 neuropathie gerelateerd aan eerdere platinumtherapie.

15. Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingdiathese, die naar mening van de onderzoeker het onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan de studie of die de naleving van het protocol in gevaar zouden brengen, of actieve infectie (bijvoorbeeld patiënten die behandeling voor infectie krijgen) inclusief hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve ongecontroleerde HBV-infectie.

    o Screening voor chronische aandoeningen is niet vereist.

16. Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekten, onvermogen om het geformuleerde product in te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.
17. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die steroïdebehandeling vereiste, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.

18. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door één van de volgende laboratoriumwaarden:

    • Beenmergreserve (het gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factorondersteuning, bloedplaatjestransfusie en bloedtransfusies om aan deze criteria te voldoen is niet toegestaan):

      • Absolute neutrofielentelling <1,5 x 109/L
      • Bloedplaatjestelling <100 x 109/L
      • Hemoglobine <90 g/L

    • Leverfunctie

      • Alanine-aminotransferase >2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij afwezigheid van aantoonbare levermetastasen of >5 keer ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
      • Aspartaat-aminotransferase >2,5 keer ULN bij afwezigheid van aantoonbare levermetastasen of >5 keer ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
      • Totaal bilirubine >1,5 keer ULN bij afwezigheid van levermetastasen of >3 keer ULN bij aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
19. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of febuxostat, of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib of febuxostat.
20. Osimertinib dosering van minder dan 80 mg eenmaal daags.
21. Elke gelijktijdige en/of andere actieve maligniteit die systemische behandeling heeft vereist binnen 2 jaar na de eerste dosis osimertinib.
22. Grote chirurgie binnen 4 weken voor de eerste dosis IP. Procedures zoals plaatsing van vasculaire toegang, biopsie via mediastinoscopie of biopsie via video-geassisteerde thoracoscopische chirurgie (VATS) zijn toegestaan.
23. Radiotherapiebehandeling van meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken voor de eerste dosis IP.
24. Beoordeling door de onderzoeker dat de patiënt niet moet deelnemen aan de studie als de patiënt waarschijnlijk niet zal voldoen aan studeeprocedures, beperkingen en vereisten.
25. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de 4 weken voorafgaand aan Dag 1. Patiënten in de follow-upperiode van een interventionele studie zijn toegestaan.
26. Als een patiënt anticoagulantia gebruikt en de behandelend arts het onveilig of niet haalbaar acht om deze medicatie tijdelijk te onderbreken of om orale anticoagulantia te bridgen met parenterale anticoagulatie (bijvoorbeeld LMWH) op het moment van de lumbaalpunctieprocedure, wordt de patiënt uitgesloten.