Wzmocnienie przenikania osimertynibu przez barierę krew-mózg (OSIBBBOOST)

Kryteria włączenia:

Aby być uprawnionym do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjent ma przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją EGFR i jest leczony osimertynibem w ramach rutynowej opieki, z potwierdzoną w tomografii komputerowej stabilną chorobą lub lepiej. Pacjenci z (oznakami) progresji choroby również kwalifikują się, jeśli ich lekarz prowadzący uzna leczenie za odpowiednie poza progresją, a oczekiwany czas leczenia osimertynibem wynosi co najmniej 1 miesiąc.
2. Pacjent ma status sprawności (PS) według European Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2.
3. Pacjent ma 18 lat lub więcej.
4. Pacjent jest w stanie i wyraża chęć podpisania świadomej zgody przed jakimikolwiek badaniami lub procedurami.
5. Pacjent jest w stanie i wyraża chęć poddania się dodatkowemu pobieraniu krwi, np. do monitorowania stężenia leku.
6. Pacjent jest w stanie i wyraża chęć poddania się punkcji lędźwiowej w celu pobrania płynu mózgowo-rdzeniowego.
7. Pacjent musi spełniać kryteria określone w zatwierdzonych wskazaniach regulacyjnych dla osimertynibu, w miejscu przeprowadzania badania klinicznego, oraz zgodzić się na ograniczenia, monitorowanie i kryteria dostosowania dawki określone w odpowiedniej ulotce produktu.
8. Pacjent nie jest nosicielem polimorfizmu pojedynczego nukleotydu ABCG2 34G>A.
9. Pacjent nie ma przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

10. Pacjenci z HBV kwalifikują się do włączenia tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

    • Wykazano brak współzakażenia HCV lub historii współzakażenia HCV
    • Wykazano brak zakażenia HIV
    • Uczestnicy z aktywnym zakażeniem HBV kwalifikują się, jeśli:
    • Otrzymują leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 6 tygodni przed leczeniem badawczym, poziom DNA HBV jest obniżony do <100 IU/mL, a poziomy transaminaz są poniżej górnej granicy normy (GGN).

    • Uczestnicy z przebytym lub przewlekłym zakażeniem HBV kwalifikują się, jeśli:

      • Są ujemni pod względem HBsAg i dodatni pod względem przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [przeciwciała anty-HBc IgG lub całkowite przeciwciała anty-HBc]. Dodatkowo pacjenci powinni zostać skierowani do lokalnego hepatologa i leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi. lub
      • Są dodatni pod względem HBsAg, ale przez >6 miesięcy mieli poziomy transaminaz poniżej GGN i poziomy DNA HBV poniżej <100 IU/mL lub poniżej wykrywalnego limitu lokalnie dostępnego zestawu testowego (tj. są w stanie nieaktywnego nosicielstwa). Dodatkowo pacjenci muszą otrzymywać profilaktykę przeciwwirusową przez 2-4 tygodnie przed leczeniem badawczym.

11. Pacjenci z HIV kwalifikują się do włączenia tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

    • Wykazano brak współzakażenia HBV/HCV
    • Niewykrywalne obciążenie wirusem RNA przez 6 miesięcy
    • Liczba komórek CD4+ >350 komórek/µL
    • Brak historii oportunistycznych zakażeń definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy
    • Stabilny stan przez co najmniej 4 tygodnie na tych samych lekach przeciw HIV

12. Pacjenci muszą być gotowi stosować metodę antykoncepcji określoną w protokole podczas leczenia osimertynibem i przez 6 tygodni po ostatniej dawce osimertynibu.

    • Kobiety, które nie powstrzymują się od aktywności seksualnej (zgodnie z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki) i zamierzają być aktywne seksualnie z partnerem płci męskiej, muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne oraz muszą mieć ujemny test ciążowy przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli są w wieku rozrodczym, lub muszą mieć dowód niepłodności, spełniając jedno z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego:

      • Okres pomenopauzalny, zdefiniowany jako wiek 50 lat lub więcej i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
      • Kobiety poniżej 50 roku życia byłyby uznane za pomenopauzalne, jeśli miały brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennych terapii hormonalnych oraz poziomy LH i FSH mieszczą się w zakresie pomenopauzalnym dla danej placówki
      • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej poprzez histerektomię, obustronną owariektomię lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów.
    • Uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi stosować antykoncepcję barierową

Kryteria wykluczenia:

Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w tym badaniu:

1. Pacjent ma ostry atak dny moczanowej oraz historię medyczną dny moczanowej lub ksantynurii
2. Pacjent stosuje leki obniżające poziom kwasu moczowego, azatioprynę, 6-merkaptopurynę, tioguaninę
3. Pacjent stosuje silne induktory enzymów UDP-glukuronosylotransferazy (UGT), takie jak ryfampicyna i karbamazepina
4. Pacjent stosuje zabronione leki współistniejące: leki, które umiarkowanie lub silnie hamują lub indukują CYP3A4 lub glikoproteinę P (P-gp)
5. Pacjent otrzymywał wcześniej leczenie chemioterapią dokanałową
6. Pacjent ma umiarkowaną lub ciężką dysfunkcję wątroby (Child Pugh B lub C)
7. Pacjent ma znacznie zwiększoną produkcję kwasu moczowego (np. w zespole Lescha-Nyhana)
8. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią
9. Pacjent ma zdiagnozowane ciężkie schorzenia sercowo-naczyniowe (w tym historię zawału mięśnia sercowego, udaru lub niestabilnej dławicy piersiowej, lub zastoinowej niewydolności serca)

10. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

    • Średni skorygowany odstęp QT (QTc) w spoczynku > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu wartości QTc pochodzącej z aparatu EKG w klinice przesiewowej.
    • Jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodnictwie lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia i blok serca II stopnia.
    • Pacjent z jakimikolwiek czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takimi jak zaburzenia elektrolitowe, w tym: hipokaliemia* ≥ stopień 2 CTCAE (*korekcja zaburzeń elektrolitowych powinna być udokumentowana przed pierwszą dawką), niewydolność serca, wrodzony zespół długiego QT, rodzinna historia zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia, lub jakiekolwiek leki współistniejące znane z wydłużania odstępu QT i powodowania torsade de pointes.
11. Kreatynina >1,5 razy GGN wraz z klirensem kreatyniny <50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym według wzoru Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina jest >1,5 razy GGN
12. Znana nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy
13. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badawczego, jak i/lub personelu w miejscu badania)
14. Jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii większe niż stopień 1 według Wspólnych Kryteriów Toksyczności dla Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii związanej z wcześniejszą terapią platyną stopnia 2.

15. Jakiekolwiek dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i aktywnych skaz krwotocznych, które zdaniem badacza sprawiają, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub aktywnego zakażenia (np. pacjenci otrzymujący leczenie z powodu zakażenia), w tym wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), lub aktywnego niekontrolowanego zakażenia HBV.

    o Badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie jest wymagane.

16. Uporczywe nudności i wymioty, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia sformułowanego produktu lub wcześniejsza znacząca resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie osimertynibu.
17. Przebyta historia medyczna śródmiąższowej choroby płuc, polekowej śródmiąższowej choroby płuc, popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.

18. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub funkcja narządów, wykazana przez którąkolwiek z poniższych wartości laboratoryjnych:

    • Rezerwa szpiku kostnego (stosowanie wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, transfuzji płytek krwi i transfuzji krwi w celu spełnienia tych kryteriów jest niedozwolone):

      • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 10⁹/L
      • Liczba płytek krwi <100 x 10⁹/L
      • Hemoglobina <90 g/L

    • Funkcja wątroby

      • Aminotransferaza alaninowa >2,5 razy górna granica normy (GGN), jeśli nie ma wykazanych przerzutów do wątroby, lub >5 razy GGN w obecności przerzutów do wątroby
      • Aminotransferaza asparaginianowa >2,5 razy GGN, jeśli nie ma wykazanych przerzutów do wątroby, lub >5 razy GGN w obecności przerzutów do wątroby
      • Całkowita bilirubina >1,5 razy GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby, lub >3 razy GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (niesprzężona hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby
19. Historia nadwrażliwości na substancje czynne lub nieczynne osimertynibu lub febuksostatu, lub leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do osimertynibu lub febuksostatu.
20. Dawka osimertynibu mniejsza niż 80 mg raz na dobę.
21. Jakikolwiek współistniejący i/lub inny aktywny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia systemowego w ciągu 2 lat od pierwszej dawki osimertynibu.
22. Duża operacja w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego produktu. Procedury takie jak założenie dostępu naczyniowego, biopsja poprzez mediastinoskopię lub biopsja poprzez wideotorakoskopię (VATS) są dozwolone.
23. Leczenie radioterapią obejmujące ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem napromieniania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego produktu.
24. Uznanie przez badacza, że pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, że pacjent będzie przestrzegać procedur, ograniczeń i wymagań badania.
25. Udział w innym badaniu klinicznym z produktem badawczym w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1. Pacjenci w okresie obserwacji badania interwencyjnego są dopuszczeni.
26. Jeśli pacjent stosuje leki przeciwzakrzepowe, a lekarz prowadzący uzna za niebezpieczne lub niewykonalne tymczasowe przerwanie tego leku lub przejście z doustnych leków przeciwzakrzepowych na leki przeciwzakrzepowe parenteralne (tj. heparynę drobnocząsteczkową) w czasie procedury punkcji lędźwiowej, pacjent zostanie wykluczony.