Osimertiniibin veri-aivoesteen läpäisyn tehostaminen (OSIBBBOOST)

Sisällyttämiskriteerit:

Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, koehenkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Potilaalla on etäpesäkkeistä EGFR-mutatoitunutta NSCLC:ää ja häntä hoidetaan osimertinibiillä säännöllisen hoidon osana CT-vahvistetulla vakaalla taudilla tai paremmalla. Potilaat, joilla on (merkkejä) taudin etenemisestä, ovat myös oikeutettuja, jos heidän hoitava lääkärinsä katsoo hoidon sopivaksi etenemisen jälkeen ja odotettu osimertinibihoitojen kesto on vähintään 1 kuukausi.
2. Potilaalla on European Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyluokka (PS) 0-2.
3. Potilas on 18-vuotias tai vanhempi.
4. Potilas pystyy ja on halukas allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen ennen mitään testejä tai toimenpiteitä.
5. Potilas pystyy ja on halukas antamaan lisäverinäytteitä esim. lääkehoidon seurantaan.
6. Potilas pystyy ja on halukas käymään läpi lannerangan pistoksia selkäydinnesteen (CSF) saamiseksi.
7. Potilaalla on täytettävä kriteerit, jotka on määritelty osimertinibin hyväksytyissä sääntelyindikaatioissa siellä, missä kliininen tutkimus suoritetaan, ja hänen on hyväksyttävä siihen liittyvän tuoteetiketin mukaiset rajoitukset, seuranta ja annossäätökriteerit.
8. Potilaalla ei ole ABCG2 34G>A-yksinukleotidipolymorfismia.
9. Potilaalla ei ole keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä.

10. HBV-potilaat ovat oikeutettuja sisällyttämiseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • On osoitettu HCV-kotartunnan tai HCV-kotartunnan historian puuttuminen
    • On osoitettu HIV-tartunnan puuttuminen
    • Aktiivisen HBV-tartunnan omaavat osallistujat ovat oikeutettuja, jos he:
      • Saatavat antiviralista hoitoa vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoitoa, HBV-DNA on alennettu <100 IU/mL ja transaminasitason ovat alle ylärajan (ULN).

    • Ratkaistun tai kroonisen HBV-tartunnan omaavat osallistujat ovat oikeutettuja, jos he:

      • Ovat negatiivisia HBsAg:lle ja positiivisia hepatiitti B-ytinävasta-aineelle [anti-HBc IgG tai kokonais anti-HBc Ab]. Lisäksi potilaat tulisi ohjata paikalliselle hepatologille ja hoidettavan paikallisten ohjeiden mukaisesti. tai
      • Ovat positiivisia HBsAg:lle, mutta ovat yli 6 kuukauden ajan olleet transaminasitason alle ULN:n ja HBV-DNA-tason alle <100 IU/mL tai alle paikallisesti saatavilla olevan testisarjan havaittavan rajan (eli ovat inaktiivisessa kantajatilassa). Lisäksi potilaiden on saatava antiviralista profylaksiaa 2-4 viikkoa ennen tutkimushoitoa.

11. HIV-potilaat ovat oikeutettuja sisällyttämiseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • On osoitettu HBV/HCV-kotartunnan puuttuminen
    • Havaitsematon viruksen RNA-määrä 6 kuukauden ajan
    • CD4+-määrä >350 solua/µL
    • Ei AIDS-määrittelevien opportunististen infektioiden historiaa viimeisten 12 kuukauden aikana
    • Vakaa vähintään 4 viikkoa samoilla anti-HIV-lääkkeillä

12. Potilaiden on oltava halukkaita käyttämään tutkimusprotokollassa määriteltyä ehkäisyä osimertinibihoitojen aikana ja 6 viikkoa viimeisen osimertinibi-annoksen jälkeen.

    • Naaraat, jotka eivät ole pidättyväisiä (potilaan suositun ja tavallisen elämäntavan mukaisesti) ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia miespuolisen kumppanin kanssa, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun alkua, jos heillä on lastensynnytyskyky, tai heillä on oltava todisteita lastensynnytyskyvyttömyydestä täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

      • Vaihdevuosien jälkeen määriteltynä 50-vuotiaana tai vanhempana ja amenorreenä vähintään 12 kuukautta kaikkien eksogeenisten hormonaalisten hoitojen lopettamisen jälkeen
      • Alle 50-vuotiaita naisia pidetään vaihdevuosien jälkeen, jos he ovat olleet amenorreenä 12 kuukautta tai enemmän eksogeenisten hormonaalisten hoitojen lopettamisen jälkeen ja heillä on LH- ja FSH-tasot laitoksen vaihdevuosien jälkeisellä alueella
      • Dokumentoitu peruuttamaton kirurginen sterilointi kohdunpoistolla, molemminpuolisella munasarjanpoistolla tai molemminpuolisella munatorvenpoistolla, mutta ei putkisidonnalla.
    • Miespuoliset osallistujat ovat halukkaita käyttämään este-ehkaisua

Poissulkemiskriteerit:

Mahdollinen koehenkilö, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta:

1. Potilaalla on akuutti kihti-kohtaus ja kihdin tai ksantinurian sairaushistoria
2. Potilas käyttää virtsahappoa alentavia lääkkeitä, asatiopriinia, 6-merkaptopuriinia, tioguaniiinia
3. Potilas käyttää UDP-glukuronosyylitransferaasi (UGT) -entsyymien voimakkaita indusoijia, kuten rifampisiiniä ja karbamatsepiiniä
4. Potilas käyttää kiellettyjä samanaikaisia lääkkeitä: lääkkeitä, jotka keskitasoisesti tai voimakkaasti estävät tai indusoivat CYP3A4:ää tai P-glykoproteiinia (P-gp)
5. Potilas on saanut aiempaa hoitoa intratekaalisella kemoterapialla
6. Potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksatoimintahäiriö (Child Pugh B tai C)
7. Potilaalla on merkittävästi lisääntynyt virtsahappotuotantonopeus (kuten Lesch-Nyhanin oireyhtymässä)
8. Potilas on raskaana tai imettää
9. Potilaalle on diagnosoitu vakavia sydän- ja verisuonisairauksia (mukaan lukien aiempi sydäninfarkti, aivohalvaus tai epävakaa rintakipu, tai sydämen vajaatoiminta)

10. Mikä tahansa seuraavista sydänkriteereistä:

    • Keskimääräinen lepoajan korjattu QT-väli (QTc) > 470 ms, saatu 3 elektrokardiogrammista (EKG), käyttäen seulontaklinikan EKG-laitteen johtamaa QTc-arvoa.
    • Mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeavuus lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman haaran tukos, kolmannen asteen sydämen johtumishäiriö ja toisen asteen sydämen johtumishäiriö.
    • Potilaalla on tekijöitä, jotka lisäävät QTc-pitenemisen tai rytmihäiriöiden riskiä, kuten elektrolyyttipoikkeavuuksia, mukaan lukien: Hypokalemia* ≥ CTCAE Grade 2 (*elektrolyyttipoikkeavuuksien korjaus tulisi dokumentoida ennen ensimmäistä annosta), sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä, tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana ensimmäisen asteen sukulaisissa tai mikä tahansa samanaikainen lääke, jonka tiedetään pidentävän QT-väliä ja aiheuttavan Torsade de Pointes -rytmihäiriön.
11. Kreatiniini >1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuksen kanssa <50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuksen vahvistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on >1,5 kertaa ULN
12. Tunnettu galaktoosi-intoleranssi, Lappin laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-malabsorption
13. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteutukseen (koskee sekä tutkijakuntaa ja/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
14. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys aiemmasta hoidosta, joka on suurempi kuin Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -aste 1 tutkimushoidon alkaessa, lukuun ottamatta kaljuuntumista ja asteen 2 aiempaa platinalääkitykseen liittyvää neuropatiaa.

15. Mikä tahansa todiste vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpaine ja aktiivinen verenvuototaipumus, mikä tutkijan mielestä tekee potilaasta toivottoman osallistumaan kokeeseen tai mikä vaarantaisi protokollan noudattamisen, tai aktiivinen infektio (esim. potilaat, jotka saavat hoitoa infektioon) mukaan lukien hepatiitti C ja ihmisen immunnpuutostauti (HIV), tai aktiivinen hallitsematon HBV-tartunta.

    o Kroonisten tilojen seulontaa ei vaadita.

16. Refraktoorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet, kykenemättömyys nielemään muotoiltua tuotetta tai aiempi merkittävä suoliston resektio, joka estäisi riittävän osimertinibin imeytymisen.
17. Aiempi sairaushistoria interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, lääkeaineiden aiheuttamasta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, säteilypneumoniitista, joka vaati steroidihoidon, tai mikä tahansa todiste kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.

18. Riittämätön luuydinvaranto tai elintoiminta, kuten mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista osoittaa:

    • Luuydinvaranto (granulosyyttien kasvutekijätuen, verihiutaleiden siirron ja verensiirtojen käyttö näiden kriteerien täyttämiseksi ei ole sallittua):

      • Absoluuttinen neutrofiilimäärä <1,5 x 10^9/L
      • Verihiutaleiden määrä <100 x 10^9/L
      • Hemoglobiini <90 g/L

    • Maksatoiminta

      • Alaniiniaminotransferaasi >2,5 kertaa yläraja (ULN), jos ei osoitettavia maksan etäpesäkkeitä tai >5 kertaa ULN maksan etäpesäkkeiden läsnä ollessa
      • Aspartaatiaminotransferaasi >2,5 kertaa ULN, jos ei osoitettavia maksan etäpesäkkeitä tai >5 kertaa ULN maksan etäpesäkkeiden läsnä ollessa
      • Kokonaisbilirubiini >1,5 kertaa ULN, jos ei maksan etäpesäkkeitä tai >3 kertaa ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoimaton hyperbilirubinemia) tai maksan etäpesäkkeiden läsnä ollessa
19. Historia yliherkkyydestä osimertinibin tai febuksostaatin aktiivisiin tai inaktiivisiin apuaineisiin tai lääkkeisiin, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin osimertinibiillä tai febuksostaatiilla.
20. Osimertinibi-annos alle 80 mg kerran päivässä.
21. Mikä tahansa samanaikainen ja/tai muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka on vaatinut systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ensimmäisestä osimertinibi-annoksesta.
22. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta. Toimenpiteet, kuten verisuonipääsyn sijoittaminen, mediastinoskooppibiopsia tai videon avulla tuetun torakoskooppileikkauksen (VATS) biopsia, ovat sallittuja.
23. Sädehoito yli 30 % luuytimestä tai laajalla sädehoitoalueella 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
24. Tutkijan arvio, että potilasta ei tulisi osallistaa tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
25. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä 4 viikon sisällä päivästä 1. Potilaat interventiotutkimuksen seuranta-ajalla ovat sallittuja.
26. Jos potilas käyttää antikoagulantteja ja hoitava lääkäri katsoo sen olevan turvatonta tai ei toteuttamiskelpoista keskeyttää tätä lääkitystä väliaikaisesti tai siltata suun kautta annettavia antikoagulantteja parenteraalisilla antikoagulaatioilla (esim. LMWH) lannerangan pistoksen toimenpiteen aikana, potilas suljetaan pois.