Forbedring af Osimertinibs passage af blod-hjerne-barrieren (OSIBBBOOST)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, skal et subjekt opfylde alle følgende kriterier:

1. Patienten har metastatisk EGFR-muteret NSCLC og behandles med osimertinib som en del af den sædvanlige pleje med CT-bekræftet stabil sygdom eller bedre. Patienter med (tegn på) sygdomsprogression er også berettigede, hvis deres behandlende læge vurderer behandlingen for at være hensigtsmæssig ud over progression, og den forventede osimertinib-behandlingsvarighed er mindst 1 måned.
2. Patienten har en European Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) på 0-2.
3. Patienten er 18 år eller ældre.
4. Patienten er i stand til og villig til at underskrive informeret samtykke før eventuelle tests eller procedurer.
5. Patienten er i stand til og villig til at gennemgå yderligere blodprøvetagning til f.eks. terapeutisk lægemiddelmonitorering.
6. Patienten er i stand til og villig til at gennemgå lumbalpunktur for at opnå cerebrospinalvæske (CSF).
7. Patienten skal opfylde kriterierne angivet i de godkendte regulatoriske indikationer for osimertinib, hvor den kliniske undersøgelse vil blive udført, og acceptere de begrænsninger, monitorering og dosisjusteringskriterier, der er fastsat i den tilhørende produktetikette.
8. Patienten bærer ikke ABCG2 34G>A enkeltnukleotidpolymorfi.
9. Patienten har ikke nogen centralnervesystem (CNS) metastaser.

10. Patienter med HBV er kun berettigede til inklusion, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær af HCV-koinfektion eller historie for HCV-koinfektion
    • Påvist fravær af HIV-infektion
    • Deltagere med aktiv HBV-infektion er berettigede, hvis de:
    • Modtager antiviral behandling i mindst 6 uger før studievehandling, HBV-DNA er undertrykt til <100 IU/mL og transaminaserniveauer er under øvre normalgrænse (ULN).

    • Deltagere med en opløst eller kronisk HBV-infektion er berettigede, hvis de:

      • Er negative for HBsAg og positive for hepatitis B core-antistof [anti-HBc IgG eller total anti-HBc Ab]. Derudover skal patienter henvises til en lokal hepatolog og behandles i henhold til lokale retningslinjer. eller
      • Er positive for HBsAg, men i > 6 måneder har haft transaminaserniveauer under ULN og HBV-DNA-niveauer under <100 IU/mL eller under den påviselige grænse for lokalt tilgængeligt testkit (dvs. er i en inaktiv bærerstatus). Derudover skal patienten modtage antiviral profylakse i 2-4 uger før studievehandling.

11. Patienter med HIV er kun berettigede til inklusion, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • Påvist fravær af HBV/HCV-koinfektion
    • Uopdaget viral RNA-belastning i 6 måneder
    • CD4+-antal på >350 celler/µL
    • Ingen historie for AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder
    • Stabil i mindst 4 uger på de samme anti-HIV-lægemidler

12. Patienter skal være villige til at bruge protokolspecificeret metode til prævention under behandling med osimertinib og 6 uger efter den sidste dosis af osimertinib.

    • Kvinder, der ikke er afholdende (i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstilsvalg) og agter at være seksuelt aktive med en mandlig partner, skal bruge højeffektive præventionsforanstaltninger og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fødedygtig alder ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

      • Postmenopausal defineret som 50 år eller ældre og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling
      • Kvinder under 50 år ville blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogen hormonbehandling og med LH- og FSH-niveauer i den postmenopausale rækkevidde for institutionen
      • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligation.
    • Mandlige deltagere skal være villige til at bruge barriereprævention

Eksklusionskriterier:

Et potentielt subjekt, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Patienten har et akut gigtanfald og medicinsk historie for gigt eller xantinuri
2. Patienten bruger urat-sænkende midler, azathioprin, 6-mercaptopurin, tioguanin
3. Patienten bruger stærke induktorer af UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymer, såsom rifampicin og carbamazepin
4. Patienten bruger forbudt komedikation: lægemidler, der moderat eller stærkt hæmmer eller inducerer CYP3A4 eller P-glykoprotein (P-gp)
5. Patienten har modtaget tidligere behandling med intratekal kemoterapi
6. Patienten har moderat eller svær leversvigt (Child Pugh B eller C)
7. Patienten har en signifikant forhøjet produktion af urinsyre (såsom ved Lesch-Nyhan syndrom)
8. Patienten er gravid eller ammende
9. Patienten er blevet diagnosticeret med alvorlige kardiovaskulære tilstande (inklusive historie for myokardieinfarkt, slagtilfælde eller ustabil angina pectoris, eller kongestiv hjertesvigt)

10. Et af følgende kardiale kriterier:

    • Gennemsnitlig hvilende korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek, opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved brug af screeningklinikkens EKG-maskine afledte QTc-værdi.
    • Eventuelle klinisk vigtige unormaliteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok og andengrads hjerteblok.
    • Patient med enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske begivenheder, såsom elektrolytubalancer inklusive: Hypokaliemi* ≥ CTCAE grad 2 (*korrektion af elektrolytubalancer skal dokumenteres før første dosis), hjertesvigt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie for langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller enhver samtidig medicinering kendt for at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes.
11. Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN
12. Kendt galaktose-intolerance, Lapp laktase-mangel eller glukose-galaktose-malabsorption
13. Involvering i planlægning og/eller gennemførelse af undersøgelsen (gælder for både undersøgelsespersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet)
14. Eventuelle uopklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af studievehandling, med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere platinabehandlingsrelateret neuropati.

15. Eventuelle tegn på svære eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktiv blødningsdiatese, som efter undersøgelseslederens mening gør det uønskeligt for patienten at deltage i forsøget eller som ville true overholdelse af protokollen, eller aktiv infektion (f.eks. patienter, der modtager behandling for infektion) inklusive hepatitis C og humant immundefektvirus (HIV), eller aktiv ukontrolleret HBV-infektion.

    o Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.

16. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere signifikant tarmresektion, der ville forhindre tilstrækkelig absorption af osimertinib.
17. Tidligere medicinsk historie for interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller eventuelle tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

18. Utilstrækkelig knoglemarvreserve eller organfunktion som demonstreret af nogen af følgende laboratorieværdier:

    • Knoglemarvreserve (brug af granulocytkolonistimulerende faktorstøtte, platelet-transfusion og blodtransfusioner for at opfylde disse kriterier er ikke tilladt):

      • Absolut neutrofilantal <1,5 x 109/L
      • Plataletal <100 x 109/L
      • Hæmoglobin <90 g/L

    • Leverfunktion

      • Alaninaminotransferase >2,5 gange den øvre normalgrænse (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN i tilstedeværelse af levermetastaser
      • Aspartataminotransferase >2,5 gange ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN i tilstedeværelse af levermetastaser
      • Total bilirubin >1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 gange ULN i tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
19. Historie for overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i osimertinib eller febuxostat, eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som osimertinib eller febuxostat.
20. Osimertinib-dosering på mindre end 80 mg en gang dagligt.
21. Eventuel samtidig og/eller anden aktiv malignitet, der har krævet systemisk behandling inden for 2 år efter første dosis af osimertinib.
22. Større kirurgi inden for 4 uger af første dosis af IP. Procedurer såsom placering af vaskulær adgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisteret thorakoskopisk kirurgi (VATS) er tilladt.
23. Strålingsbehandling til mere end 30% af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt inden for 4 uger af første dosis af IP.
24. Vurdering af undersøgelseslederen, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis patienten sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
25. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et undersøgelsesprodukt i løbet af de 4 uger før dag 1. Patienter i opfølgningsperioden af en interventionel undersøgelse er tilladt.
26. Hvis en patient bruger antikoagulantia, og den behandlende læge vurderer det for usikkert eller ikke gennemførligt midlertidigt at afbryde denne medicinering eller at brobygge orale antikoagulantia med parenteral antikoagulation (dvs. LMWH) på tidspunktet for lumbalpunkturproceduren, vil patienten blive udelukket.