Amélioration de la Pénétration de l'Osimertinib à Travers la Barrière Hémato-Encéphalique (OSIBBBOOST)

Critères d'inclusion :

Pour être éligible à participer à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :

1. Le patient présente un CBNPC métastatique avec mutation de l'EGFR et est traité par osimertinib dans le cadre des soins habituels avec une maladie stable confirmée par scanner ou mieux. Les patients présentant (des signes de) progression de la maladie sont également éligibles si leur médecin traitant estime que le traitement est approprié au-delà de la progression et que la durée prévue du traitement par osimertinib est d'au moins 1 mois.
2. Le patient a un état général (Performance Status) selon l'ECOG (European Cooperative Oncology Group) de 0 à 2.
3. Le patient est âgé de 18 ans ou plus.
4. Le patient est capable et disposé à signer un consentement éclairé avant tout test ou procédure.
5. Le patient est capable et disposé à subir des prélèvements sanguins supplémentaires pour, par exemple, le suivi thérapeutique pharmacologique.
6. Le patient est capable et disposé à subir des ponctions lombaires pour obtenir du LCR.
7. Le patient doit répondre aux critères énoncés dans l'indication réglementaire approuvée pour l'osimertinib dans le pays où l'étude clinique sera réalisée et accepter les restrictions, la surveillance et les critères d'ajustement posologique stipulés dans le RCP associé.
8. Le patient ne présente pas le polymorphisme nucléotidique simple ABCG2 34G>A.
9. Le patient ne présente pas de métastases du système nerveux central (SNC).

10. Les patients atteints d'hépatite B ne sont éligibles à l'inclusion que s'ils répondent à tous les critères suivants :

    • Absence démontrée de co-infection par le VHC ou d'antécédents de co-infection par le VHC
    • Absence démontrée d'infection par le VIH
    • Les participants avec une infection active par le VHB sont éligibles s'ils :
    • Reçoivent un traitement antiviral pendant au moins 6 semaines avant le traitement de l'étude, l'ADN du VHB est supprimé à <100 UI/mL et les taux de transaminases sont inférieurs à la limite supérieure de la normale (LSN).

    • Les participants avec une infection par le VHB résolue ou chronique sont éligibles s'ils :

      • Sont négatifs pour l'AgHBs et positifs pour l'anticorps anti-core du virus de l'hépatite B [anti-HBc IgG ou anti-HBc total]. De plus, les patients doivent être orientés vers un hépatologue local et traités selon les recommandations locales. ou
      • Sont positifs pour l'AgHBs, mais ont depuis plus de 6 mois des taux de transaminases inférieurs à la LSN et des taux d'ADN du VHB inférieurs à <100 UI/mL ou inférieurs à la limite de détection du kit de test disponible localement (c'est-à-dire sont dans un état de porteur inactif). De plus, les patients doivent recevoir une prophylaxie antivirale pendant 2 à 4 semaines avant le traitement de l'étude.

11. Les patients atteints du VIH ne sont éligibles à l'inclusion que s'ils répondent à tous les critères suivants :

    • Absence démontrée de co-infection par le VHB/VHC
    • Charge virale ARN indétectable depuis 6 mois
    • Numération des CD4+ >350 cellules/µL
    • Pas d'antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois
    • Traitement anti-VIH stable depuis au moins 4 semaines

12. Les patients doivent être disposés à utiliser la méthode de contraception spécifiée par le protocole pendant le traitement par osimertinib et pendant 6 semaines après la dernière dose d'osimertinib.

    • Les femmes qui ne sont pas abstinentes (conformément au choix de vie préféré et habituel de la patiente) et qui envisagent d'avoir une activité sexuelle avec un partenaire masculin doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ou doivent apporter la preuve de l'absence de capacité de procréer en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

      • Ménopausée, définie comme âgée de 50 ans ou plus et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
      • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux de LH et FSH se situent dans la fourchette post-ménopausique pour l'institution.
      • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes.
    • Les participants masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière.

Critères d'exclusion :

Un sujet potentiel répondant à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

1. Le patient présente une crise de goutte aiguë, et des antécédents médicaux de goutte ou de xanthinurie.
2. Le patient utilise des agents hypouricémiants, de l'azathioprine, de la 6-mercaptopurine, de la tioguanine.
3. Le patient utilise des inducteurs puissants des enzymes UDP-glucuronosyltransférase (UGT), comme la rifampicine et la carbamazépine.
4. Le patient utilise des co-médications interdites : médicaments qui inhibent ou induisent modérément ou fortement le CYP3A4 ou la P-glycoprotéine (P-gp).
5. Le patient a reçu un traitement antérieur par chimiothérapie intrathécale.
6. Le patient présente une dysfonction hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B ou C).
7. Le patient présente un taux de production d'acide urique significativement augmenté (comme dans le syndrome de Lesch-Nyhan).
8. Le patient est enceinte ou allaite.
9. Le patient a été diagnostiqué avec des affections cardiovasculaires sévères (notamment antécédents d'infarctus du myocarde, d'AVC ou d'angor instable, ou d'insuffisance cardiaque congestive).

10. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) > 470 msec, obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), en utilisant la valeur QTc dérivée de l'appareil ECG de dépistage.
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré.
    • Patient présentant des facteurs augmentant le risque d'allongement du QTc ou d'événements arythmiques tels que des anomalies électrolytiques, notamment : Hypokaliémie* ≥ grade 2 CTCAE (*la correction des anomalies électrolytiques doit être documentée avant la première dose), insuffisance cardiaque, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou mort subite inexpliquée avant 40 ans chez des apparentés au premier degré, ou toute médication concomitante connue pour prolonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.
11. Créatinine >1,5 fois la LSN avec une clairance de la créatinine <50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est >1,5 fois la LSN.
12. Intolérance au galactose connue, déficience en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose.
13. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au personnel de l'investigateur et/ou au personnel du site d'étude).
14. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 du Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2 liée à une thérapie antérieure au platine.

15. Tout signe de maladie systémique sévère ou non contrôlée, y compris hypertension non contrôlée et diathèses hémorragiques actives, ce qui, de l'avis de l'investigateur, rend la participation du patient à l'essai indésirable ou compromettrait le respect du protocole, ou infection active (par exemple, patients recevant un traitement pour une infection) incluant l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou infection active non contrôlée par le VHB.

    o Le dépistage des affections chroniques n'est pas requis.

16. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale significative antérieure qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.
17. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle médicamenteuse, de pneumonie radique ayant nécessité un traitement par stéroïdes, ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.

18. Réserve médullaire ou fonction organique inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    • Réserve médullaire (l'utilisation de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, de transfusion de plaquettes et de transfusion sanguine pour répondre à ces critères n'est pas autorisée) :

      • Numération des neutrophiles absolue <1,5 x 10⁹/L
      • Numération plaquettaire <100 x 10⁹/L
      • Hémoglobine <90 g/L

    • Fonction hépatique

      • Alanine aminotransférase >2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou >5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
      • Aspartate aminotransférase >2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou >5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
      • Bilirubine totale >1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou >3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques
19. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou du fébuxostat, ou à des médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire à l'osimertinib ou au fébuxostat.
20. Posologie d'osimertinib inférieure à 80 mg une fois par jour.
21. Toute tumeur maligne concomitante et/ou autre active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans suivant la première dose d'osimertinib.
22. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du produit de recherche. Les procédures telles que la mise en place d'un accès vasculaire, la biopsie par médiastinoscopie ou la biopsie par chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA) sont autorisées.
23. Traitement par radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de radiation dans les 4 semaines précédant la première dose du produit de recherche.
24. Jugement de l'investigateur que le patient ne devrait pas participer à l'étude si le patient est susceptible de ne pas respecter les procédures, les restrictions et les exigences de l'étude.
25. Participation à une autre étude clinique avec un produit de recherche au cours des 4 semaines précédant le Jour 1. Les patients dans la période de suivi d'une étude interventionnelle sont autorisés.
26. Si un patient utilise des anticoagulants et que le médecin traitant estime qu'il n'est pas sûr ou pas réalisable d'interrompre temporairement ce médicament ou de relayer les anticoagulants oraux par une anticoagulation parentérale (c'est-à-dire HBPM) au moment de la procédure de ponction lombaire, le patient sera exclu.