Повышение проникновения осимертиниба через гематоэнцефалический барьер (OSIBBBOOST)

Критерии включения:

Для того чтобы быть подходящим для участия в этом исследовании, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

1. У пациента имеется метастатическая EGFR-мутированная НМРЛ, и он получает осимертиниб в рамках стандартного лечения с подтвержденной КТ стабильной болезнью или лучше. Пациенты с (признаками) прогрессирования заболевания также подходят, если лечащий врач считает лечение целесообразным после прогрессирования, и ожидаемая продолжительность лечения осимертинибом составляет не менее 1 месяца.
2. У пациента статус работоспособности по шкале Европейской кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2.
3. Пациенту 18 лет или больше.
4. Пациент способен и готов подписать информированное согласие до проведения любых тестов или процедур.
5. Пациент способен и готов пройти дополнительный забор крови, например, для терапевтического лекарственного мониторинга.
6. Пациент способен и готов пройти люмбальные пункции для получения ЦСЖ.
7. Пациент должен соответствовать критериям, указанным в одобренных регуляторных показаниях для осимертиниба, где будет проводиться клиническое исследование, и согласиться с ограничениями, мониторингом и критериями корректировки дозы, указанными в соответствующей инструкции к препарату.
8. У пациента отсутствует однонуклеотидный полиморфизм ABCG2 34G>A.
9. У пациента отсутствуют метастазы в центральной нервной системе (ЦНС).

10. Пациенты с HBV подходят для включения только при выполнении всех следующих критериев:

    • Доказанное отсутствие ко-инфекции HCV или истории ко-инфекции HCV.
    • Доказанное отсутствие инфекции ВИЧ.
    • Участники с активной инфекцией HBV подходят, если они:
    • Получают противовирусное лечение не менее 6 недель до начала лечения в исследовании, ДНК HBV подавлена до <100 МЕ/мл, а уровни трансаминаз ниже ВГН.

    • Участники с разрешившейся или хронической инфекцией HBV подходят, если они:

      • Отрицательны по HBsAg и положительны по антителам к ядру гепатита B [anti-HBc IgG или total anti-HBc Ab]. Кроме того, пациенты должны быть направлены к местному гепатологу и лечиться в соответствии с местными рекомендациями. или
      • Положительны по HBsAg, но в течение > 6 месяцев имеют уровни трансаминаз ниже ВГН и уровни ДНК HBV ниже <100 МЕ/мл или ниже предела обнаружения локально доступного тест-набора (т.е. находятся в состоянии неактивного носительства). Кроме того, пациенты должны получать противовирусную профилактику за 2-4 недели до начала лечения в исследовании.

11. Пациенты с ВИЧ подходят для включения только при выполнении всех следующих критериев:

    • Доказанное отсутствие ко-инфекции HBV/HCV.
    • Неопределяемая вирусная РНК-нагрузка в течение 6 месяцев.
    • Количество CD4+ >350 клеток/мкл.
    • Отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих СПИД, в течение последних 12 месяцев.
    • Стабильное состояние на одних и тех же анти-ВИЧ препаратах не менее 4 недель.

12. Пациенты должны быть готовы использовать метод контрацепции, указанный в протоколе, во время лечения осимертинибом и в течение 6 недель после последней дозы осимертиниба.

    • Женщины, не практикующие воздержание (в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни пациента) и планирующие половую жизнь с мужчиной-партнером, должны использовать высокоэффективные противозачаточные средства и иметь отрицательный тест на беременность перед началом приема препарата, если они детородного потенциала, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала, соответствуя одному из следующих критериев при скрининге:

      • Постменопауза, определяемая как возраст 50 лет и старше и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных терапий.
      • Женщины младше 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенных гормональных терапий и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
      • Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
    • Мужчины-участники должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.

Критерии исключения:

Потенциальный субъект, соответствующий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

1. У пациента острый приступ подагры, и в анамнезе подагра или ксантинурия.
2. Пациент использует урикозурические средства, азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиогуанин.
3. Пациент использует сильные индукторы ферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), такие как рифампицин и карбамазепин.
4. Пациент использует запрещенную сопутствующую терапию: препараты, умеренно или сильно ингибирующие или индуцирующие CYP3A4 или P-гликопротеин (P-gp).
5. Пациент получал ранее лечение интратекальной химиотерапией.
6. У пациента умеренная или тяжелая печеночная дисфункция (Child Pugh B или C).
7. У пациента значительно повышенная скорость продукции мочевой кислоты (как при синдроме Леша-Найхана).
8. Пациент беременен или кормит грудью.
9. Пациенту диагностированы тяжелые сердечно-сосудистые состояния (включая инфаркт миокарда, инсульт или нестабильную стенокардию в анамнезе, или застойную сердечную недостаточность).

10. Любой из следующих кардиологических критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT (QTc) в покое > 470 мсек, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ), с использованием значения QTc, рассчитанного аппаратом ЭКГ при скрининге.
    • Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада III степени и атриовентрикулярная блокада II степени.
    • Пациент с любыми факторами, повышающими риск удлинения QTc или риск аритмических событий, такими как электролитные нарушения, включая: Гипокалиемию* ≥ 2 степени по CTCAE (*коррекция электролитных нарушений должна быть задокументирована до первой дозы), сердечную недостаточность, врожденный синдром удлиненного QT, семейный анамнез синдрома удлиненного QT или необъяснимую внезапную смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства, или любой сопутствующий препарат, известный своим свойством удлинять интервал QT и вызывать Torsade de Pointes.
11. Креатинин >1.5 раза ВГН одновременно с клиренсом креатинина <50 мл/мин (измеренным или рассчитанным по уравнению Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только при креатинине >1.5 раза ВГН.
12. Известная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
13. Участие в планировании и/или проведении исследования (применяется как к персоналу исследователя, так и/или персоналу на месте исследования).
14. Любые неразрешенные токсичности от предыдущей терапии выше 1 степени по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала лечения в исследовании, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, связанной с предыдущей платиновой терапией.

15. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активные геморрагические диатезы, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в испытании нежелательным или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активная инфекция (например, пациенты, получающие лечение от инфекции), включая гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или активная неконтролируемая инфекция HBV.

    o Скрининг на хронические состояния не требуется.

16. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, невозможность проглотить препарат или предыдущая значительная резекция кишечника, которая может препятствовать адекватному всасыванию осимертиниба.
17. В анамнезе интерстициальное заболевание легких, лекарственное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.

18. Недостаточный костномозговой резерв или нарушение функции органов, продемонстрированные любым из следующих лабораторных значений:

    • Костномозговой резерв (использование поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, переливания тромбоцитов и переливания крови для соответствия этим критериям не допускается):

      • Абсолютное количество нейтрофилов <1.5 x 10^9/л
      • Количество тромбоцитов <100 x 10^9/л
      • Гемоглобин <90 г/л

    • Печеночная функция

      • Аланинаминотрансфераза >2.5 раза верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии демонстрируемых метастазов в печени или >5 раза ВГН при наличии метастазов в печени
      • Аспартатаминотрансфераза >2.5 раза ВГН при отсутствии демонстрируемых метастазов в печени или >5 раза ВГН при наличии метастазов в печени
      • Общий билирубин >1.5 раза ВГН при отсутствии метастазов в печени или >3 раза ВГН при наличии документированного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени
19. В анамнезе гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или фебуксостата, или к препаратам со схожей химической структурой или классом, что и осимертиниб или фебуксостат.
20. Дозировка осимертиниба менее 80 мг один раз в день.
21. Любая сопутствующая и/или другая активная злокачественная опухоль, требовавшая системного лечения в течение 2 лет после первой дозы осимертиниба.
22. Крупная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Процедуры, такие как установка сосудистого доступа, биопсия через медиастиноскопию или биопсия через видеоассистированную торакоскопическую хирургию (VATS), разрешены.
23. Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
24. Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент, вероятно, не будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
25. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 4 недель до Дня 1. Пациенты в периоде наблюдения интервенционного исследования разрешены.
26. Если пациент использует антикоагулянты и лечащий врач считает небезопасным или нецелесообразным временно прервать этот препарат или перевести пероральные антикоагулянты на парентеральные (т.е. НМГ) во время процедуры люмбальной пункции, пациент будет исключен.