Potenciación de la Penetración de Osimertinib en la Barrera Hematoencefálica (OSIBBBOOST)

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir todos los siguientes criterios:

1. El paciente tiene NSCLC metastásico con mutación EGFR y es tratado con osimertinib como parte de la atención habitual con enfermedad estable confirmada por TC o mejor. Los pacientes con (signos de) progresión de la enfermedad también son elegibles si su médico tratante considera que el tratamiento es apropiado más allá de la progresión y la duración esperada del tratamiento con osimertinib es de al menos 1 mes.
2. El paciente tiene un estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo Europeo de Oncología (ECOG) de 0-2.
3. El paciente tiene 18 años de edad o más.
4. El paciente es capaz y está dispuesto a firmar el consentimiento informado antes de cualquier prueba o procedimiento.
5. El paciente es capaz y está dispuesto a someterse a muestreos de sangre adicionales para, por ejemplo, monitorización terapéutica de fármacos.
6. El paciente es capaz y está dispuesto a someterse a punciones lumbares para obtener LCR.
7. El paciente debe cumplir los criterios establecidos en la(s) indicación(es) regulatoria(s) aprobada(s) para osimertinib donde se realizará el estudio clínico y aceptar las restricciones, monitorización y criterios de ajuste de dosis estipulados en la ficha técnica asociada.
8. El paciente no presenta el polimorfismo de nucleótido único ABCG2 34G>A.
9. El paciente no tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC).

10. Los pacientes con VHB solo son elegibles para inclusión si cumplen todos los siguientes criterios:

    • Ausencia demostrada de coinfección por VHC o antecedentes de coinfección por VHC
    • Ausencia demostrada de infección por VIH
    • Los participantes con infección activa por VHB son elegibles si están:
    • Recibiendo tratamiento antiviral durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio, el ADN del VHB está suprimido a <100 UI/mL y los niveles de transaminasas están por debajo del LSN.

    • Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si están:

      • Negativos para HBsAg y positivos para anticuerpo contra el core del virus de la hepatitis B [anti-HBc IgG o anti-HBc Ab total]. Además, los pacientes deben ser remitidos a un hepatólogo local y tratados según las pautas locales. o
      • Positivos para HBsAg, pero durante > 6 meses han tenido niveles de transaminasas por debajo del LSN y niveles de ADN del VHB por debajo de <100 UI/mL o por debajo del límite detectable del kit de prueba disponible localmente (es decir, están en un estado de portador inactivo). Además, los pacientes deben recibir profilaxis antiviral durante 2-4 semanas antes del tratamiento del estudio.

11. Los pacientes con VIH solo son elegibles para inclusión si cumplen todos los siguientes criterios:

    • Ausencia demostrada de coinfección por VHB/VHC
    • Carga viral de ARN indetectable durante 6 meses
    • Recuento de CD4+ >350 células/µL
    • Sin antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA en los últimos 12 meses
    • Estable durante al menos 4 semanas con los mismos medicamentos anti-VIH

12. Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar el método de anticoncepción especificado en el protocolo durante el tratamiento con osimertinib y 6 semanas después de la última dosis de osimertinib.

    • Las mujeres que no sean abstinentes (de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente) y tengan intención de mantener relaciones sexuales con una pareja masculina deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si tienen potencial de embarazo, o deben tener evidencia de no tener potencial de embarazo al cumplir uno de los siguientes criterios en el cribado:

      • Posmenopáusicas definidas como de 50 años o más y amenorreicas durante al menos 12 meses tras el cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
      • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más tras el cese de tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución
      • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
    • Los participantes masculinos deben estar dispuestos a utilizar anticoncepción de barrera

Criterios de exclusión:

Un sujeto potencial que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

1. El paciente tiene un ataque agudo de gota, y antecedentes médicos de gota o xantinuria
2. El paciente utiliza agentes reductores de urato, azatioprina, 6-mercaptopurina, tioguanina
3. El paciente utiliza inductores potentes de enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), como rifampicina y carbamazepina
4. El paciente utiliza co-medicación prohibida: fármacos que inhiben o inducen moderada o fuertemente CYP3A4 o glicoproteína-P (P-gp)
5. El paciente ha recibido tratamiento previo con quimioterapia intratecal
6. El paciente tiene disfunción hepática moderada o grave (Child Pugh B o C)
7. El paciente tiene una tasa de producción de ácido úrico significativamente aumentada (como en el síndrome de Lesch-Nyhan)
8. El paciente está embarazada o en periodo de lactancia
9. El paciente ha sido diagnosticado con afecciones cardiovasculares graves (incluyendo antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina de pecho inestable, o insuficiencia cardíaca congestiva)

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT corregido (QTc) medio en reposo > 470 mseg, obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor QTc derivado del equipo de ECG del centro de cribado.
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, conducción o morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado.
    • Paciente con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos como anomalías electrolíticas que incluyan: Hipopotasemia* ≥ Grado 2 CTCAE (*la corrección de anomalías electrolíticas debe documentarse antes de la primera dosis), insuficiencia cardíaca, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o muerte súbita inexplicada en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsade de Pointes.
11. Creatinina >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina <50 ml/min (medido o calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN
12. Intolerancia conocida a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa
13. Participación en la planificación y/o conducción del estudio (se aplica tanto al personal investigador como/o al personal del centro del estudio)
14. Toxicidades no resueltas de terapia previa mayores que Grado 1 de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de iniciar el tratamiento del estudio, con excepción de alopecia y neuropatía relacionada con terapia previa con platino grado 2.

15. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo hipertensión no controlada y diátesis hemorrágica activa, que en opinión del investigador hace que sea indeseable la participación del paciente en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa (por ejemplo, pacientes que reciben tratamiento para infección) incluyendo hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa no controlada por VHB.

    o No se requiere cribado de condiciones crónicas.

16. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal previa significativa que impediría una absorción adecuada de osimertinib.
17. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

18. Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    • Reserva de médula ósea (no se permite el uso de soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos, transfusión de plaquetas y transfusiones de sangre para cumplir estos criterios):

      • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L
      • Recuento de plaquetas <100 x 109/L
      • Hemoglobina <90 g/L

    • Función hepática

      • Alanina aminotransferasa >2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
      • Aspartato aminotransferasa >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
      • Bilirrubina total >1,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces el LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
19. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o febuxostat, o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib o febuxostat.
20. Dosis de osimertinib inferior a 80 mg una vez al día.
21. Cualquier malignidad concurrente y/u otra malignidad activa que haya requerido tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis de osimertinib.
22. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del IP. Se permiten procedimientos como colocación de acceso vascular, biopsia mediante mediastinoscopia o biopsia mediante cirugía torácica asistida por video (VATS).
23. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del IP.
24. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
25. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las 4 semanas previas al Día 1. Se permiten pacientes en el periodo de seguimiento de un estudio intervencionista.
26. Si un paciente utiliza anticoagulantes y el médico tratante considera inseguro o no factible interrumpir temporalmente esta medicación o puentear anticoagulantes orales con anticoagulación parenteral (es decir, HBPM) en el momento del procedimiento de punción lumbar, el paciente será excluido.