Zvýšení průniku osimertinibu hematoencefalickou bariérou (OSIBBBOOST)

Inkluzní kritéria:

Aby byl pacient způsobilý k účasti v této studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacient má metastazující EGFR-mutovaný NSCLC a je léčen osimertinibem v rámci běžné péče s CT potvrzeným stabilním onemocněním nebo lepším. Pacienti s (příznaky) progrese onemocnění jsou také způsobilí, pokud jejich ošetřující lékař považuje léčbu za vhodnou i po progresi a předpokládaná doba léčby osimertinibem je alespoň 1 měsíc.
2. Pacient má výkonnostní stav (PS) podle Evropské kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2.
3. Pacient je starší 18 let.
4. Pacient je schopen a ochoten podepsat informovaný souhlas před jakýmikoli testy nebo výkony.
5. Pacient je schopen a ochoten podstoupit další odběry krve např. pro terapeutické monitorování léčiv.
6. Pacient je schopen a ochoten podstoupit lumbální punkci k získání CSF.
7. Pacient musí splňovat kritéria uvedená v schválených regulačních indikacích pro osimertinib, kde bude klinická studie prováděna, a souhlasit s omezeními, monitorováním a kritérii úpravy dávky uvedenými v příslušné příbalové informaci.
8. Pacient nemá jednonukleotidový polymorfismus ABCG2 34G>A.
9. Pacient nemá žádné metastázy v centrálním nervovém systému (CNS).

10. Pacienti s HBV jsou způsobilí k zařazení pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Prokázaná absence koinfekce HCV nebo anamnéza koinfekce HCV
    • Prokázaná absence infekce HIV
    • Účastníci s aktivní infekcí HBV jsou způsobilí, pokud:
    • Dostávají antivirovou léčbu alespoň 6 týdnů před zahájením léčby ve studii, HBV DNA je potlačena na <100 IU/mL a hladiny transamináz jsou pod horní hranicí normálu (ULN).

    • Účastníci s vyléčenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud:

      • Jsou negativní na HBsAg a pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B [anti-HBc IgG nebo celkové anti-HBc Ab]. Navíc by měli být odesláni k místnímu hepatologovi a léčeni podle místních směrnic. nebo
      • Jsou pozitivní na HBsAg, ale po dobu > 6 měsíců měli hladiny transamináz pod ULN a hladiny HBV DNA pod <100 IU/mL nebo pod detekovatelným limitem místně dostupného testovacího setu (tj. jsou v neaktivním nosičském stavu). Navíc musí dostávat antivirovou profylaxi 2-4 týdny před zahájením léčby ve studii.

11. Pacienti s HIV jsou způsobilí k zařazení pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Prokázaná absence koinfekce HBV/HCV
    • Nedetekovatelná virová RNA zátěž po dobu 6 měsíců
    • Počet CD4+ >350 buněk/µL
    • Žádná anamnéza oportunní infekce definující AIDS v posledních 12 měsících
    • Stabilní stav na stejných lécích proti HIV alespoň 4 týdny

12. Pacienti musí být ochotni používat metodu antikoncepce specifikovanou v protokolu během léčby osimertinibem a 6 týdnů po poslední dávce osimertinibu.

    • Ženy, které se nezdržují sexuální aktivity (v souladu s preferovanou a obvyklou volbou životního stylu pacientky) a plánují být sexuálně aktivní s mužským partnerem, musí používat vysoce účinné antikoncepční prostředky a musí mít negativní těhotenský test před zahájením podávání léčiva, pokud jsou v reprodukčním věku, nebo musí mít důkaz o nereprodukčním potenciálu splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

      • Postmenopauzální definované jako věk 50 let a více a amenorea alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
      • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro dané zařízení
      • Dokumentace o nevratné chirurgické sterilizaci hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
    • Mužští účastníci musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci

Exkluzní kritéria:

Potenciální pacient, který splňuje kterékoliv z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti v této studii:

1. Pacient má akutní záchvat dny a anamnézu dny nebo xantinurie
2. Pacient užívá léky snižující hladinu urátů, azathioprin, 6-merkaptopurin, tioguanin
3. Pacient užívá silné induktory enzymů UDP-glukuronosyltransferázy (UGT), jako je rifampicin a karbamazepin
4. Pacient užívá zakázanou komedikaci: léky, které středně nebo silně inhibují nebo indukují CYP3A4 nebo P-glykoprotein (P-gp)
5. Pacient byl dříve léčen intratekální chemoterapií
6. Pacient má středně těžkou nebo těžkou jaterní dysfunkci (Child Pugh B nebo C)
7. Pacient má významně zvýšenou rychlost produkce kyseliny močové (jako u Leschova-Nyhanova syndromu)
8. Pacientka je těhotná nebo kojí
9. Pacientovi byla diagnostikována závažná kardiovaskulární onemocnění (včetně anamnézy infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo nestabilní anginy pectoris, nebo městnavého srdečního selhání)

10. Kterékoliv z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný korigovaný QT interval (QTc) v klidu > 470 msec, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), s použitím hodnoty QTc odvozené z EKG přístroje na screeningové klinice.
    • Jakékoliv klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplný blok levého raménka Tawarova, úplný AV blok a blok druhého stupně.
    • Pacient s jakýmikoliv faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických událostí, jako jsou abnormality elektrolytů včetně: Hypokalémie* ≥ CTCAE stupeň 2 (*korekce abnormalit elektrolytů by měla být zdokumentována před první dávkou), srdeční selhání, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně nebo jakákoliv současná medikace známá prodlužováním QT intervalu a způsobující Torsade de Pointes.
11. Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřená nebo vypočtená Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5násobek ULN
12. Známá intolerance galaktózy, Lappův deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy-galaktózy
13. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro personál vyšetřovatele a/nebo personál na místě studie)
14. Jakékoliv nevyřešené toxicity z předchozí léčby větší než stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v době zahájení léčby ve studii, s výjimkou alopecie a neuropatie související s předchozí platinovou léčbou stupně 2.

15. Jakýkoliv důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivních krvácivých diatéz, které podle názoru vyšetřovatele činí účast pacienta ve studii nežádoucí nebo by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce (např. pacienti léčení pro infekci) včetně hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV), nebo aktivní nekontrolovaná infekce HBV.

    o Screening chronických stavů není vyžadován.

16. Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci osimertinibu.
17. Minulá lékařská anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy, nebo jakýkoliv důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.

18. Nedostatečná kostní dřeňová rezerva nebo orgánová funkce prokázaná kteroukoliv z následujících laboratorních hodnot:

    • Kostní dřeňová rezerva (použití podpory faktorů stimulujících kolonie granulocytů, transfuze trombocytů a krevních transfuzí k dosažení těchto kritérií není povoleno):

      • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/L
      • Počet trombocytů <100 x 109/L
      • Hemoglobin <90 g/L

    • Jaterní funkce

      • Alaninaminotransferáza >2,5násobek horní hranice normálu (ULN) při absenci prokazatelných jaterních metastáz nebo >5násobek ULN při přítomnosti jaterních metastáz
      • Aspartátaminotransferáza >2,5násobek ULN při absenci prokazatelných jaterních metastáz nebo >5násobek ULN při přítomnosti jaterních metastáz
      • Celkový bilirubin >1,5násobek ULN při absenci jaterních metastáz nebo >3násobek ULN při přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
19. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo febuxostatu, nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib nebo febuxostat.
20. Dávka osimertinibu nižší než 80 mg jednou denně.
21. Jakýkoliv současný a/nebo jiný aktivní maligní nádor, který vyžadoval systémovou léčbu do 2 let od první dávky osimertinibu.
22. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před první dávkou IP. Výkony jako zavedení vaskulárního přístupu, biopsie mediastinoskopií nebo biopsie video asistovanou torakoskopickou chirurgií (VATS) jsou povoleny.
23. Radioterapie na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření do 4 týdnů před první dávkou IP.
24. Posouzení vyšetřovatelem, že by se pacient neměl studie účastnit, pokud je nepravděpodobné, že pacient bude dodržovat studijní postupy, omezení a požadavky.
25. Účast v jiné klinické studii s investigačním léčivým přípravkem během 4 týdnů před Dnem 1. Pacienti ve sledovacím období intervenční studie jsou povoleni.
26. Pokud pacient užívá antikoagulancia a ošetřující lékař považuje za nebezpečné nebo neproveditelné dočasně přerušit tuto medikaci nebo přejít z perorálních antikoagulancií na parenterální antikoagulaci (tj. LMWH) v době provedení lumbální punkce, bude pacient vyloučen.