新規診断グリオーマ（WHO G3-G4）におけるアルファ線放出体[²²⁵Ac]Ac-DOTA-SP（TAT）を用いた局所的標的療法

背景：脳腫瘍は全がん症例の1.35％を占め、がん患者の2.2％の死因となっている（Cancer Facts and Figures 2005）。 最も一般的な脳腫瘍のタイプは神経膠腫である。 年齢層によって、中枢神経系腫瘍の40％〜90％を占める。 悪性神経膠腫の発生率は年間10万人あたり0.5〜2人である。 男性に多く、通常50代〜60代で発症する。 ポーランド人口では、年間約1300人が神経膠腫と診断され、そのうち約600例が悪性神経膠腫である。 標準的な治療アプローチには外科治療、放射線療法、化学療法が含まれる。 現在受け入れられている治療レジメンにもかかわらず、生存期間は腫瘍タイプによって1年から3年の範囲である。典型的な経過では、使用される療法、手術の範囲、その他の予後因子に関係なく、成長過程の進行はある時点で起こる。 化学療法の使用は、腫瘍タイプに応じて生存期間を数週間から数十週間延長する。 このデータは、他の治療形態を模索する必要性を示している。 脳神経膠腫は浸潤性の性質を持つため、効果的な薬剤は腫瘍内で自由に拡散し、がん細胞に特異的に結合する能力を示すべきであると考えられる。 選択されたペプチドはそのような特性を示す。細胞（がん細胞を含む）機能を調節するメカニズムの一つは、細胞膜に位置する受容体システムに関与している。 これらは特定のペプチドとの高い反応特異性を示す。 特定の腫瘍タイプの細胞では、一部の受容体システムの発現が有意に増加する。 この特性は、腫瘍学における診断および治療における放射性同位体標識ペプチドの使用の基礎となっている。 ペプチドはがん細胞に結合し、付着した放射性同位体から放出される電離放射線は病理学的変化の退縮につながる。 この方法は世界中のわずかな施設でのみ開発されており、現在、特定のタイプのリンパ腫（90Yまたは131Iで標識された抗CD-20抗体）や神経内分泌腫瘍（90Y、177Luで標識されたソマトスタチンアナログ）の治療などに使用されている。 この方法の利点は、従来の化学療法および放射線療法に抵抗性を示す腫瘍を治療できる能力である。 独自の経験と文献データに基づき、神経膠腫は選択された受容体システムの発現が増加していることが知られている。 グレードII-IVの神経膠腫では、サブスタンスPがリガンドであるニューロキニン-1（NK-1）受容体の発現が有意に増加していることが確認されている。 腫瘍に直接投与すると、サブスタンスPは迅速に拡散し、神経膠腫細胞に結合する。バーゼル（バーゼル大学病院核医学研究所）のセンターでは、サブスタンスPの誘導体（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸-4,7,10-トリアセチック酸）が開発された。 神経膠腫の95％以上がNK-1受容体システムの発現を有意に増加させており、提案されたペプチドがこのタイプの受容体に特異的に結合する能力を持つことが示された（34の神経膠腫組織サンプルのうち、32サンプルでNK-1受容体システムの発現が有意に増加していた）。 サブスタンスPは、90Yや177Luなどのβ線放出体など、異なる物理的特性を持つ様々な放射性同位体で標識できる。 90Yから放出されるβ線のエネルギーは2.1 MeVで、組織内での飛程は約12 mmである。 ルテチウムは497 keVのエネルギーで放射線を放出し、飛程は1 mmである。 β線使用の制限要因には、その作用範囲が含まれる。 腫瘍が近くに位置する場合、機能的に重要な脳中枢への損傷の潜在的なリスクがある。 これがα線放出体の使用の前提となった。 研究された放射性同位体の一つは213ビスマスで、エネルギーは5.8 MeVであるが、飛程はわずか81 μmに限定されている。 これまでに、「脳腫瘍患者の治療における放射性同位体標識サブスタンスPの使用」プロジェクト（KB/204/A/201）の枠組み内で、確認された疾患再発の場合に、α線放出体213Biおよび225Acで標識されたサブスタンスPを用いた局所神経膠腫治療が提供されてきた。 当初、局所治療は最大11.2 GBqの活性で[213Bi]Bi-DOTA-SPを用いて行われ、臨床的に有意な副作用なしに良好な治療耐容性が達成された。 無増悪生存期間（PFS）は2.7か月で、疾患再発後の中央全生存期間（OS）はこの患者群で予想されるほぼ2倍の10.9か月であった。 診断からの中央全生存期間は23.6か月であった。 しかし、[213Bi]Bi-DOTA-SPによる治療開始後、中央生存期間は7.5か月であった。 213Biの短い半減期（46分）による標識と品質管理の困難を考慮し、次のステップではα線放出体225Acを用いた治療が行われた。 [225Ac]Ac-DOTA-SPの最大耐容用量を決定する評価研究が行われ、10 MBq、20 MBq、30 MBqの活性が投与された。 治療は患者によく耐容され、主に軽度で一過性の副作用、例えば痙攣、失語症、片麻痺が観察された。 ほとんどの副作用は、30 MBqの[225Ac]Ac-DOTA-SP用量で治療された患者で発生したため、最大耐容用量は20 MBqと決定された。 グレード3の血小板減少症が1人の研究参加者で観察され、他の参加者では[225Ac]Ac-DOTA-SP治療に関連するグレード3または4の毒性は報告されなかった。 診断からの中央OSは35か月で、再発からは13.2か月であった。 [225Ac]Ac-DOTA-SP治療開始からのPFSは2.4か月であった。

WHO分類によるグレード3-4の再発膠芽腫の治療における有望な結果と、患者の95％での疾患再発率は、標準治療後2か月での放射性同位体療法を含む現在のプロジェクトの基礎となっている。 研究の目的は、[225Ac]Ac-DOTA-SPを補助療法として使用することが生存パラメータ（疾患進行までの時間および全生存期間）に影響を与えるかどうかを実証することである。

主要目的：一次治療後の新規診断神経膠腫WHO G3-G4において、強制拡散法を用いたα線放出体標識神経ペプチド[225Ac]Ac-DOTA-SP（TAT）による局所的標的治療の有効性を評価する。

副次目的：α線放出体標識神経ペプチド[225Ac]Ac-DOTA-SP（TAT）による局所的標的治療の安全性を評価する。

研究の実施：

1. 適格性訪問 - 病歴の収集、以前の診断と治療の要約 - 治療経過および画像検査（CTスキャンおよび／またはMRI）からの必要な文書を提供する必要がある。 医師は議論中に研究に関するすべての必要な情報を提供し、質問に答える。

2. カテーテル留置を伴う再手術：

   生検およびカテーテル留置部位を示すための[68Ga]Ga-PSMAを用いたPET/CTスキャン。腫瘍の切除を伴う生検または生検のみ。カテーテル留置（直径＞2 cmの病変の場合、最大3本のカテーテルが留置される可能性がある）。 カテーテル留置は、大学臨床センター（UCK）または国立腫瘍学研究所（NIO）のいずれかの脳神経外科部門で行われる。 これには数日間の入院が必要である。

3. [225Ac]Ac-DOTA-SPによる局所治療：

   [225Ac]Ac-DOTA-SPによる治療は、放射線療法終了後2か月より早く開始することはできない。 化学療法は腫瘍医の推奨に従って継続される可能性がある。 計画された治療の約1週間前にカテーテルの開存性を確認する。

   1-3 mlの容量で68Ga 5 MBqの局所投与。 Siemens Vision 600 PET/CTを用いた脳の画像化：トレーサー投与後30分。

4. 治療の実施：患者は最大4サイクルの[225Ac]Ac-DOTA-SPで治療される。放射性医薬品の調製：標識手順はWUMの核医学部門で実施される。 放射性同位体68Gaは核医学部門で利用可能であり、部門には登録済みの68Ge/68Gaジェネレーターがある。 部門の放射性薬剤師チームは必要な資格を有し、長年にわたり68Gaを用いた放射性医薬品の標識を実施している。 225AcはWUMとInstitute for Transuranium Elements（カールスルーエ）間の協力協定に基づいて供給される。 標識後、調製された製品は標識効率と放射性医薬品純度を確認するための品質管理を受ける。 いかなる場合でも、標識効率が90％未満の場合、製品は患者に投与されない。 治療：[225Ac]Ac-DOTA-SPの投与活性 - 20 MBq、切除腔体積の10-20％の容量、最大SP量200 μg（68Gaと225Acの合計）。

   1. [225Ac]Ac-DOTA-SP投与の20-30分前に、250 mlの15％マンニトール、500 mlの0.9％ NaCl、および8 mgのデキサメタゾンを静脈内投与する。
   2. [225Ac]Ac-DOTA-SPの治療用量と5-10 MBqの[68Ga]Ga-DOTA-SPを投与した直後に、脳画像化を実施する；取得時間1-2分。
   3. 生理食塩水を充填した輸液ポンプを接続し、0.5 ml/時間の速度で2-4時間投与する。

   4. 輸液後、[225Ac]Ac-DOTA-SP投与後2-4時間に、取得時間4-8分の脳画像化を実施し、全身スキャン：取得時間約10分。

      [225Ac]Ac-DOTA-SP投与後1、2、4、24時間に血液および尿検査を実施する。

      SPECT/CT画像による[225Ac]Ac-DOTA-SPの分布評価：

   1. 2つの時点でのSPECT/CT画像化：治療用放射性医薬品投与後4時間（PET/CT画像化完了後）および投与後24時間。
   2. SPECT/CT画像化は、核医学部門（UCK）でファントム研究に基づいて開発された定量的プロトコルに従い、約30分のSPECT画像化（複数のエネルギーウィンドウを使用）および約3分のCT画像化（低減された被曝パラメータで実施）を含み、放射性医薬品の集積を位置特定し、放射線減衰補正を行うために実施される。

放射性同位体治療は、UCK病院の脳神経外科部門での入院中に実施される。 入院期間は患者の状態に依存する；以前の経験から、通常3日間であった。 以前の経験では、[225Ac]Ac-DOTA-SPによる治療に対する良好な耐容性が示されている。 治療中に唯一指摘された副作用は一過性の顔面紅潮であり、一部の患者は痙攣を経験した（すべての患者は治療前にも痙攣が指摘されていた）。 このため、患者は治療後24時間、脳神経外科部門（UCK）に入院する。 ただし、実験的治療に対する耐容性が不良の場合、治療は継続されない。 さらに、ステロイド療法が開始される（以前に開始されていなかった場合）。 痙攣が発生した場合、標準的な抗痙攣治療が適用される。

各後の投与前および[225Ac]Ac-DOTA-SP投与後2-4週間：

検査：血液学、AST、ALT、Na、K、クレアチニン、尿素、CRP、INR、D-ダイマー。

カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス（KPS）の評価。 バーセル指数の評価。 副作用の評価。 f. 観察：患者は[225Ac]Ac-DOTA-SPによる治療後24時間、脳神経外科部門（UCK）に入院する必要がある。

身体検査、神経学的評価、有害事象：[225Ac]Ac-DOTA-SP初回投与後24時間および48時間：治療効果を評価するため、2か月ごとに造影MRIを実施し、各[225Ac]Ac-DOTA-SP投与前+/-2週間。

フォローアップ訪問（遠隔医療オプションを含む）は、グッド・クリニカル・プラクティスおよび研究センターで使用される治療戦略に従い、最初の18か月間は2か月ごと、または患者の臨床状態に応じて実施される。

18か月後、スケジュールされたフォローアップ訪問（遠隔医療オプションを含む）は、必要に応じて3か月ごとまたはより頻繁に行われる。

g. 治療の中止：重篤な有害事象の発生（TAT関連の定義による）。

さらなる治療を妨げる併存疾患。 病変の進行。 患者の研究からの撤退。 研究者の意見で、さらなる治療を不可能にする患者の状態の変化。

研究者は、患者の安全を確保するため、予期せぬ理由で患者を研究から撤退させることを決定できる。

研究エンドポイント：

主要：進行までの時間（無増悪生存期間、PFS）、以下のように定義される：

1. 臨床的進行：カルノフスキースケールによるパフォーマンスステータスの臨床的悪化または神経機能の悪化。 コルチコステロイドの使用または用量増加の必要性（＞50％増加）。
2. MRI上の進行：切除後の原発病変の境界から＜4 cm以内の局所進行またはMRI上の新病変。

連続する2回の画像検査間でのMRI上の病変進行＞25％。 鑑別診断では、治療関連効果として放射線壊死を含めるべきである（MRI灌流および／または生検）。

副次：診断日からの全生存期間（OS）および治療安全性評価。

研究参加者のリスクと不快感の説明：

[225Ac]Ac-DOTA-SP治療に関する現在の経験に基づき、臨床的に有意な副作用は観察されていない。 最も頻繁に報告された副作用は痙攣であった（すべての患者で治療前に指摘されていた）。 検査では臨床的に有意な副作用は特定されなかった。 投与された局所放射能ががんまたは遺伝的欠陥の発生リスクをもたらすことを示す決定的な科学的証拠はない。 現在のデータは、腫瘍進行患者における[225Ac]Ac-DOTA-SPによる局所治療の使用によるPFSおよびOSの延長を示唆している。標準治療後の補助治療としての有効性に関する証拠はない。