Lokal, målinriktad behandling med alfapartikelstrålare [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) vid nyupptäckt glioma (WHO G3-G4)

Bakgrund: Hjärntumörer utgör 1,35 % av alla cancerfall och orsakar dödsfall hos 2,2 % av cancerpatienter (Cancer Facts and Figures 2005). Den vanligaste typen av hjärntumörer är gliom. Beroende på åldersgrupp utgör de 40 %–90 % av tumörer i centrala nervsystemet. Incidensen av maligna gliom är 0,5–2 per 100 000 personer per år. Män drabbas oftare, vanligtvis i 50–60-årsåldern. I den polska befolkningen diagnostiseras cirka 1300 personer årligen med gliom, inklusive cirka 600 fall av maligna gliom. Standardbehandlingsmetoden inkluderar kirurgisk behandling, strålbehandling och kemoterapi. Trots den för närvarande accepterade behandlingsregimen varierar överlevnadstiden – beroende på tumörtyp – från 1 till 3 år. I ett typiskt förlopp, oavsett använd terapi, omfattning av kirurgi och andra prognostiska faktorer, inträffar progression av tillväxtprocessen efter viss tid. Användning av kemoterapi förlänger överlevnadstiden – beroende på tumörtyp – med flera till flera dussin veckor. Dessa data indikerar behovet av att söka andra behandlingsformer. Eftersom hjärngliom har infiltrativ karaktär verkar det som att ett effektivt läkemedel bör uppvisa förmåga att fritt diffundera inom tumören och specifikt binda till cancerceller. Utvalda peptider uppvisar sådana egenskaper. En av mekanismerna som reglerar cellfunktion (inklusive cancerceller) involverar receptorsystem belägna i cellmembranet. Dessa uppvisar hög specifitet i reaktion med specifika peptider. Uttrycket av vissa receptorsystem ökar signifikant i celler av specifika tumörtyper. Denna egenskap ligger till grund för användning av radioisotopmärkta peptider inom diagnostik och behandling inom onkologi. Peptider binder till cancerceller, och joniserande strålning emitterad av den bifogade radioisotopen leder till regression av patologiska förändringar. Denna metod utvecklas endast på några få centra världen över och används för närvarande, bland annat, vid behandling av vissa typer av lymfom (anti-CD-20-antikropp märkt med 90Y eller 131I) och neuroendokrina tumörer (somatostatinanaloger märkta med 90Y, 177Lu). Fördelen med denna metod är möjligheten att behandla tumörer som uppvisar resistens mot konventionell kemoterapi och strålbehandling. Baserat på egna erfarenheter och litteraturdata är det känt att gliom uppvisar ökad expression av utvalda receptorsystem. I grad II–IV-gliom har en signifikant ökning av expression för neurokinin-1 (NK-1)-receptorer, för vilka substans P är ligand, noterats. Vid direkt administration till tumören genomgår substans P snabb diffusion och bindning till gliomceller. Vid centret i Basel (Institute of Nuclear Medicine, University Hospital Basel) utvecklades en derivat av substans P (1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1-glutarsyra-4,7,10-triättiksyra). Det visades att över 95 % av gliom uppvisar signifikant ökad expression av NK-1-receptorsystemet, och att den föreslagna peptiden har kapacitet för specifik bindning till denna typ av receptor (av 34 gliomvävnadsprover uppvisade 32 prover signifikant ökad NK-1-receptorsystemexpression). Substans P kan märkas med olika radioisotoper med varierande fysiska egenskaper, inklusive 90Y och 177Lu-beta-strålningssändare. Beta-strålningen emitterad av 90Y har en energi på 2,1 MeV, med en vävnadsräckvidd på cirka 12 mm. Lutetium emitterar strålning med en energi på 497 keV, med en räckvidd på 1 mm. Begränsande faktorer för användning av beta-strålning inkluderar dess verkningsräckvidd. Det finns en potentiell risk för skada på funktionellt kritiska hjärncentra om tumören är belägen i närheten. Detta var en premiss för användning av alfastrålningssändare. En av de studerade radioisotoperna är 213-vismut, som har en energi på 5,8 MeV men en räckvidd begränsad till endast 81 µm. Hittills, inom ramen för projektet "Användning av radioisotopmärkt substans P vid behandling av patienter med hjärntumörer" (KB/204/A/201), har lokal gliombehandling tillhandahållits med substans P märkt med alfasändare 213Bi och 225Ac vid bekräftad sjukdomsåterkomst. Initialt utfördes lokal behandling med [213Bi]Bi-DOTA-SP vid en aktivitet upp till 11,2 GBq, vilket uppnådde god behandlingstolerans utan kliniskt signifikanta biverkningar. Den progression-fria överlevnaden (PFS) var 2,7 månader, och medianen för total överlevnad (OS) efter sjukdomsåterkomst var nästan dubbelt så lång som förväntat i denna patientgrupp, uppgående till 10,9 månader. Medianen för total överlevnad från diagnos var 23,6 månader. Dock, efter start av behandling med [213Bi]Bi-DOTA-SP, var medianöverlevnaden 7,5 månader. Med hänsyn till svårigheter i märkning och kvalitetskontroll med kort halveringstid för 213Bi (46 min), innefattade nästa steg behandling med alfasändaren 225Ac. En studie genomfördes som utvärderade bestämning av den maximalt tolererade dosen av [225Ac]Ac-DOTA-SP, med administration av aktiviteter på 10 MBq, 20 MBq och 30 MBq. Behandlingen var väl tolererad av patienter, med övervägande milda och övergående biverkningar såsom krampanfall, afasi och hemipares. De flesta biverkningar inträffade hos patienter behandlade med 30 MBq-dosen av [225Ac]Ac-DOTA-SP; därför bestämdes den maximalt tolererade dosen till 20 MBq. Trombocytopeni av grad 3 observerades hos en studieparticipant, och ingen grad 3- eller 4-toxicitet relaterad till behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP rapporterades hos de andra deltagarna. Median-OS från diagnos var 35 månader, och från återkomst var det 13,2 månader. PFS från start av behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP var 2,4 månader.

De lovande resultaten i behandlingen av återkommande glioblastom grad 3–4 enligt WHO och sjukdomens återkomstfrekvens hos 95 % av patienterna utgör grunden för det aktuella projektet att inkludera radioisotopbehandling 2 månader efter standardbehandling. Syftet med studien är att påvisa om användning av [225Ac]Ac-DOTA-SP som adjuvant terapi påverkar överlevnadsparametrar: tid till sjukdomsprogression och total överlevnadstid.

Huvudsyfte: Att utvärdera effektiviteten av lokal målinriktad terapi med den alfasändarmärkta neuropeptiden [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) med användning av en forcerad diffusionsmetod vid nyupptäckt gliom WHO G3–G4 efter första linjens behandling.

Sekundärt syfte: Att bedöma säkerheten för lokal målinriktad terapi med den alfasändarmärkta neuropeptiden [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Genomförande av studien:

1. Kvalificeringsbesök – insamling av medicinsk historia, sammanfattning av tidigare diagnostik och behandlingar – nödvändig dokumentation från behandlingsförlopp och bildundersökningar (DT-skanneringar och/eller MR) måste tillhandahållas. Under diskussionen kommer läkaren att tillhandahålla all nödvändig information angående studien och besvara eventuella frågor.

2. Återoperation med kateterplacering:

   PET/DT-skannering med [68Ga]Ga-PSMA för att indikera plats för biopsi och kateterplacering. Resektion med biopsi eller endast biopsi av tumören. Kateterplacering (för läsioner med diameter >2 cm kan upp till 3 katetrar placeras). Kateterplacering kommer att ske vid neurokirurgiavdelningarna vid antingen University Clinical Centre (UCK) eller National Oncology Institute (NIO). Detta kräver flera dagars sjukhusvistelse.

3. Lokal behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP kan inte påbörjas tidigare än 2 månader efter avslutad strålbehandling. Kemoterapi kan fortsättas enligt onkologens rekommendationer. Kontroll av kateterpatens cirka en vecka före planerad behandling.

   Lokal administration av 5 MBq av 68Ga i en volym av 1–3 ml. Avbildning av hjärnan med PET/DT Siemens Vision 600: 30 minuter efter administration av spårämnet.

4. Genomförande av terapin: Patienter kommer att behandlas med maximalt 4 cykler av [225Ac]Ac-DOTA-SP. Framställning av radiopharmaceuticum: Märkningsproceduren kommer att utföras vid avdelningen för nukleärmedicin vid WUM. Radioisotopen 68Ga finns tillgänglig vid avdelningen för nukleärmedicin; avdelningen har en registrerad 68Ge/68Ga-generator. Teamet av radiopharmacister vid avdelningen besitter nödvändiga kvalifikationer och har utfört radiopharmaceuticum-märkning med 68Ga i många år. 225Ac kommer att tillhandahållas baserat på ett samarbetsavtal mellan WUM och Institute for Transuranium Elements (Karlsruhe). Efter märkning kommer det framställda preparatet att genomgå kvalitetskontroll för att verifiera märknings effektivitet och radiopharmaceutisk renhet. I alla fall, om märknings effektiviteten är under 90 %, kommer preparatet inte att administreras till patienten. Terapi: Administrerad aktivitet av [225Ac]Ac-DOTA-SP – 20 MBq i en volym av 10–20 % av resektionskavitetsvolymen, maximal mängd SP 200 µg (kombinerat för 68Ga och 225Ac).

   1. 20–30 minuter före administration av [225Ac]Ac-DOTA-SP kommer 250 ml av 15 % mannitol, 500 ml av 0,9 % NaCl och 8 mg dexamethasone att administreras intravenöst.
   2. Omedelbart efter administration av den terapeutiska dosen av [225Ac]Ac-DOTA-SP tillsammans med 5–10 MBq av [68Ga]Ga-DOTA-SP kommer hjärnavbildning att utföras; insamlingstid 1–2 minuter.
   3. Anslutning av en infusionspump med saltlösning och administration med en hastighet av 0,5 ml/timme under 2–4 timmar.

   4. Efter infusionen, 2–4 timmar efter administration av [225Ac]Ac-DOTA-SP, kommer hjärnavbildning att utföras med en insamlingstid på 4–8 minuter, och en helkroppsskanning: insamlingstid cirka 10 minuter.

      Blod- och urinprov kommer att tas 1, 2, 4 och 24 timmar efter administration av [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Bedömning av distribution av [225Ac]Ac-DOTA-SP via SPECT/DT-avbildning:

   1. SPECT/DT-avbildning vid två tidpunkter: 4 timmar efter administration av det terapeutiska radiopharmaceuticum (efter att PET/DT-avbildning är slutförd) och 24 timmar efter dess administration.
   2. SPECT/DT-avbildning kommer att följa ett kvantitativt protokoll utvecklat vid avdelningen för nukleärmedicin (UCK) baserat på fantomstudier, inklusive cirka 30 minuters SPECT-avbildning med användning av multipla energifönster och cirka 3 minuters DT-avbildning vid reducerade exponeringsparametrar, utförd för att lokalisera ackumulering av radiopharmaceuticum och korrigera för strålningsdämpning.

Radioisotopbehandling kommer att utföras på UCK-sjukhuset, under sjukhusvistelse vid neurokirurgiavdelningen. Längden på sjukhusvistelsen kommer att bero på patientens tillstånd; från tidigare erfarenheter har detta typiskt varit 3 dagar. Tidigare erfarenheter har visat god tolerans för behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP. De enda noterade biverkningarna under terapin var övergående ansiktsrodnad, och vissa patienter upplevde krampanfall (alla patienter hade krampanfall noterade före terapin också). Av denna anledning kommer patienter att vara inhysta i 24 timmar efter terapin vid neurokirurgiavdelningen (UCK). Dock, i händelse av dålig tolerans för experimentell behandling, kommer den inte att fortsättas. Dessutom kommer steroidterapi att initieras (om den inte tidigare hade varit). Vid förekomst av krampanfall kommer standard antikonvulsiv behandling att tillämpas.

Före varje efterföljande administration och 2–4 veckor efter administration av [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Laboratorieprov: Hematologi, AST, ALT, Na, K, kreatinin, urea, CRP, INR, D-dimerer.

Bedömning av Karnofsky Performance Status (KPS). Bedömning av Barthel Index. Bedömning av biverkningar. f. Observation: Patient bör förbli inhyst vid neurokirurgiavdelningen (UCK) i 24 timmar efter behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Fysisk undersökning, neurologisk bedömning, biverkningar: 24 och 48 timmar efter första administrationen av [225Ac]Ac-DOTA-SP: MR med kontrast kommer att utföras varannan månad för att utvärdera behandlingseffektivitet och +/- 2 veckor före varje administration av [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Uppföljningsbesök (inklusive telemedicinalternativ) kommer att genomföras enligt God klinisk praxis och den terapeutiska strategin som används på forskningscentret, varannan månad under de första 18 månaderna eller beroende på patientens kliniska status.

Efter 18 månader kommer schemalagda uppföljningsbesök (inklusive telemedicinalternativ) att äga rum var tredje månad eller oftare om behövs.

g. Avbrott av terapi: Förekomst av allvarliga biverkningar (enligt definitionen relaterad till TAT). Samtidig sjukdom som förhindrar vidare behandling. Progression av läsionen. Patientens utträde ur studien. Förändringar i patientens tillstånd som, enligt forskarens åsikt, gör vidare behandling omöjlig.

Forskaren kan besluta att dra tillbaka patienten från studien av oförutsedda skäl, för att säkerställa deras säkerhet.

Studiens slutpunkter:

Primär: tid till progression (progression-fri överlevnad, PFS), definierad som:

1. Klinisk progression: Klinisk försämring av prestationsstatus enligt Karnofsky-skalan eller försämring av neurologisk funktion. Nödvändigheten av att använda eller öka dosen av kortikosteroider med >50 %.
2. Progression på MR: Lokal progression inom < 4 cm från gränsen av den primära läsionen efter resektion eller en ny läsion på MR.

Progression av läsionen på MR med > 25 % mellan två på varandra följande bildundersökningar. I differentialdiagnostik bör strålnekros inkluderas som en behandlingsrelaterad effekt (MR-perfusion och/eller biopsi).

Sekundär: total överlevnad (OS) mätt från datum för diagnos och terapisäkerhetsbedömning.

Beskrivning av risker och obehag för studiedeltagare:

Baserat på nuvarande erfarenheter med behandling av [225Ac]Ac-DOTA-SP har inga kliniskt signifikanta biverkningar observerats. Den oftast rapporterade biverkningen var krampanfall (hos alla patienter tidigare noterade före terapin). Inga kliniskt signifikanta biverkningar identifierades i laboratorieprov. Det finns inget slutgiltigt vetenskapligt bevis som indikerar att den administrerade lokala radioaktiviteten utgör en risk för utveckling av cancer eller ärftliga defekter. Nuvarande data tyder på en förlängning av PFS och OS med användning av lokal behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP hos patienter med tumörprogression. Det finns inget bevis för dess effektivitet som kompletterande behandling efter standardterapi.