Lokální, cílená terapie alfa zářičem [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) u nově diagnostikovaných gliomů (WHO G3-G4)

Pozadí: Mozkové nádory představují 1,35 % všech onkologických onemocnění a způsobují úmrtí u 2,2 % onkologických pacientů (Cancer Facts and Figures 2005). Nejčastějším typem mozkových nádorů jsou gliomy. V závislosti na věkové skupině tvoří 40 %–90 % nádorů centrálního nervového systému. Výskyt maligních gliomů je 0,5–2 na 100 000 lidí ročně. Častěji jsou postiženi muži, obvykle ve věku 50–60 let. V polské populaci je ročně diagnostikováno přibližně 1300 lidí s gliomy, včetně asi 600 případů maligních gliomů. Standardní léčebný přístup zahrnuje chirurgickou léčbu, radioterapii a chemoterapii. Navzdory současně přijímanému léčebnému režimu se doba přežití v závislosti na typu nádoru pohybuje od 1 do 3 let. V typickém průběhu, bez ohledu na použitou terapii, rozsah operace a další prognostické faktory, dochází po určité době k progresi růstového procesu. Použití chemoterapie prodlužuje dobu přežití v závislosti na typu nádoru o několik až několik desítek týdnů. Tyto údaje naznačují potřebu hledat jiné formy léčby. Protože jsou mozkové gliomy infiltrativní povahy, zdá se, že účinný lék by měl vykazovat schopnost volně difundovat v nádoru a specificky se vázat na nádorové buňky. Vybrané peptidy vykazují takové vlastnosti. Jeden z mechanismů regulujících funkci buněk (včetně nádorových buněk) zahrnuje receptorové systémy umístěné v buněčné membráně. Ty vykazují vysokou specifičnost reakce s konkrétními peptidy. Exprese některých receptorových systémů se významně zvyšuje v buňkách specifických typů nádorů. Tato vlastnost je základem použití radioizotopem značených peptidů v diagnostice a léčbě v onkologii. Peptidy se vážou na nádorové buňky a ionizující záření emitované připojeným radioizotopem vede k regresi patologických změn. Tato metoda je rozvíjena pouze v několika centrech na světě a v současné době se používá mimo jiné při léčbě některých typů lymfomů (anti-CD-20 protilátka značená 90Y nebo 131I) a neuroendokrinních nádorů (analogy somatostatinu značené 90Y, 177Lu). Výhodou této metody je schopnost léčit nádory, které vykazují rezistenci na konvenční chemoterapii a radioterapii. Na základě vlastních zkušeností a literárních údajů je známo, že gliomy vykazují zvýšenou expresi vybraných receptorových systémů. U gliomů stupně II–IV byl zaznamenán významný nárůst exprese receptorů neurokinin-1 (NK-1), pro které je ligandem substance P. Při přímém podání do nádoru podléhá substance P rychlé difuzi a vazbě na buňky gliomu. V centru v Basileji (Institut nukleární medicíny, Univerzitní nemocnice Basilej) byl vyvinut derivát substance P (1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1-glutarová kyselina-4,7,10-trioctová kyselina). Bylo prokázáno, že více než 95 % gliomů vykazuje významně zvýšenou expresi receptorového systému NK-1 a že navržený peptid má schopnost specifické vazby na tento typ receptoru (z 34 vzorků tkáně gliomu 32 vzorků vykazovalo významně zvýšenou expresi receptorového systému NK-1). Substance P lze značit různými radioizotopy s rozdílnými fyzikálními vlastnostmi, včetně emitorů beta záření 90Y a 177Lu. Beta záření emitované 90Y má energii 2,1 MeV s dosahem v tkáních asi 12 mm. Lutecium emituje záření s energií 497 keV s dosahem 1 mm. Omezujícím faktorem pro použití beta záření je jeho dosah působení. Existuje potenciální riziko poškození funkčně kritických mozkových center, pokud je nádor umístěn v jejich blízkosti. To byl předpoklad pro použití emitorů alfa záření. Jedním ze studovaných radioizotopů je 213Bismut, který má energii 5,8 MeV, ale dosah omezený pouze na 81 µm. Doposud v rámci projektu „Použití radioizotopem značené substance P při léčbě pacientů s mozkovými nádory“ (KB/204/A/201) byla poskytována lokální léčba gliomu pomocí substance P značené alfa emitorem 213Bi a 225Ac v případě potvrzené recidivy onemocnění. Zpočátku byla lokální léčba prováděna pomocí [213Bi]Bi-DOTA-SP při aktivitě až 11,2 GBq, čímž bylo dosaženo dobré tolerance léčby bez klinicky významných vedlejších účinků. Medián přežití bez progrese (PFS) byl 2,7 měsíce a medián celkového přežití (OS) po recidivě onemocnění byl téměř dvakrát delší, než se očekávalo v této skupině pacientů, a činil 10,9 měsíců. Medián celkového přežití od diagnózy byl 23,6 měsíců. Po zahájení léčby [213Bi]Bi-DOTA-SP však byl medián přežití 7,5 měsíců. S ohledem na obtíže při značení a kontrole kvality s krátkým poločasem rozpadu pro 213Bi (46 min) dalším krokem byla léčba alfa emitorem 225Ac. Byla provedena studie hodnotící stanovení maximální tolerované dávky [225Ac]Ac-DOTA-SP s podáním aktivit 10 MBq, 20 MBq a 30 MBq. Léčbu pacienti dobře snášeli, s převážně mírnými a přechodnými nežádoucími účinky, jako jsou záchvaty, afázie a hemiparéza. Většina nežádoucích účinků se vyskytla u pacientů léčených dávkou 30 MBq [225Ac]Ac-DOTA-SP; proto byla maximální tolerovaná dávka stanovena na 20 MBq. U jednoho účastníka studie byla pozorována trombocytopenie stupně 3 a u ostatních účastníků nebyly hlášeny žádné toxicity stupně 3 nebo 4 související s léčbou [225Ac]Ac-DOTA-SP. Medián OS od diagnózy byl 35 měsíců a od recidivy 13,2 měsíců. PFS od zahájení léčby [225Ac]Ac-DOTA-SP byl 2,4 měsíce.

Slibné výsledky v léčbě rekurentního glioblastomu stupně 3–4 podle WHO a míra recidivy onemocnění u 95 % pacientů tvoří základ současného projektu zahrnout radioizotopovou terapii 2 měsíce po standardní léčbě. Cílem studie je prokázat, zda použití [225Ac]Ac-DOTA-SP jako adjuvantní terapie ovlivňuje parametry přežití: čas do progrese onemocnění a celkovou dobu přežití.

Hlavní cíl: Vyhodnotit účinnost lokální cílené terapie s neuropeptidem značeným alfa emitorem [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) pomocí metody nucené difuze u nově diagnostikovaného gliomu WHO G3–G4 po léčbě první linie.

Vedlejší cíl: Posoudit bezpečnost lokální cílené terapie s neuropeptidem značeným alfa emitorem [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Provádění studie:

1. Kvalifikační návštěva – získání anamnézy, shrnutí předchozí diagnostiky a léčby – musí být poskytnuta potřebná dokumentace z průběhu léčby a zobrazovacích studií (CT skeny a/nebo MRI). Během diskuse lékař poskytne všechny potřebné informace týkající se studie a odpoví na případné dotazy.

2. Reoperace s umístěním katétru:

   PET/CT skenování pomocí [68Ga]Ga-PSMA k označení místa pro biopsii a umístění katétru. Resekce s biopsií nebo pouze biopsie nádoru. Umístění katétru (pro léze o průměru >2 cm lze umístit až 3 katétry). Umístění katétru bude provedeno na odděleních neurochirurgie buď Univerzitního klinického centra (UCK), nebo Národního onkologického ústavu (NIO). To vyžaduje několikadenní hospitalizaci.

3. Lokální léčba s [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Léčba s [225Ac]Ac-DOTA-SP nemůže začít dříve než 2 měsíce po ukončení radioterapie. Chemoterapie může pokračovat podle doporučení onkologa. Kontrola průchodnosti katétru asi týden před plánovanou léčbou.

   Lokální podání 5 MBq 68Ga v objemu 1–3 ml. Zobrazení mozku pomocí PET/CT Siemens Vision 600: 30 minut po podání značky.

4. Provádění terapie: Pacienti budou léčeni maximálně 4 cykly [225Ac]Ac-DOTA-SP. Příprava radiofarmaka: Postup značení bude proveden na oddělení nukleární medicíny WUM. Radioizotop 68Ga je k dispozici na oddělení nukleární medicíny; oddělení má registrovaný generátor 68Ge/68Ga. Tým radiofarmaceutů na oddělení má potřebné kvalifikace a mnoho let provádí značení radiofarmak pomocí 68Ga. 225Ac bude dodáván na základě spolupráční smlouvy mezi WUM a Institutem pro transuranové prvky (Karlsruhe). Po značení bude připravený produkt podroben kontrole kvality k ověření účinnosti značení a čistoty radiofarmaka. V každém případě, pokud účinnost značení bude nižší než 90 %, produkt nebude pacientovi podán. Terapie: Podaná aktivita [225Ac]Ac-DOTA-SP – 20 MBq v objemu 10–20 % objemu resekční dutiny, maximální množství SP 200 µg (kombinováno pro 68Ga a 225Ac).

   1. 20–30 minut před podáním [225Ac]Ac-DOTA-SP bude intravenózně podáno 250 ml 15% mannitolu, 500 ml 0,9% NaCl a 8 mg dexamethasonu.
   2. Ihned po podání terapeutické dávky [225Ac]Ac-DOTA-SP spolu s 5–10 MBq [68Ga]Ga-DOTA-SP bude provedeno zobrazení mozku; doba akvizice 1–2 minuty.
   3. Připojení infuzní pumpy s fyziologickým roztokem a podávání rychlostí 0,5 ml/hod po dobu 2–4 hodin.

   4. Po infuzi, 2–4 hodiny po podání [225Ac]Ac-DOTA-SP, bude provedeno zobrazení mozku s dobou akvizice trvající 4–8 minut a celotělové skenování: doba akvizice přibližně 10 minut.

      Krevní a močové testy budou provedeny 1, 2, 4 a 24 hodin po podání [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Posouzení distribuce [225Ac]Ac-DOTA-SP pomocí SPECT/CT zobrazení:

   1. SPECT/CT zobrazení ve dvou časových bodech: 4 hodiny po podání terapeutického radiofarmaka (po dokončení PET/CT zobrazení) a 24 hodin po jeho podání.
   2. SPECT/CT zobrazení bude následovat kvantitativní protokol vyvinutý na oddělení nukleární medicíny (UCK) na základě studií fantomů, včetně přibližně 30 minut SPECT zobrazení s použitím více energetických oken a přibližně 3 minut CT zobrazení se sníženými parametry expozice, provedeného k lokalizaci akumulace radiofarmaka a korekci útlumu záření.

Radioizotopová léčba bude provedena v nemocnici UCK během hospitalizace na oddělení neurochirurgie. Délka hospitalizace bude záviset na stavu pacienta; z předchozích zkušeností to typicky byly 3 dny. Předchozí zkušenosti ukázaly dobrou toleranci léčby [225Ac]Ac-DOTA-SP. Jediné zaznamenané vedlejší účinky během terapie byly přechodné zarudnutí obličeje a někteří pacienti měli záchvaty (všichni pacienti měli záchvaty zaznamenány i před terapií). Z tohoto důvodu budou pacienti hospitalizováni po dobu 24 hodin po terapii na oddělení neurochirurgie (UCK). V případě špatné tolerance experimentální léčby však nebude pokračována. Dále bude zahájena steroidní terapie (pokud nebyla dříve). V případě záchvatu bude aplikována standardní antikonvulzivní léčba.

Před každým dalším podáním a 2–4 týdny po podání [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Laboratorní testy: Hematologie, AST, ALT, Na, K, kreatinin, močovina, CRP, INR, D-dimery.

Posouzení Karnofského indexu výkonnosti (KPS). Posouzení Barthelova indexu. Posouzení nežádoucích účinků. f. Pozorování: Pacient by měl zůstat hospitalizován na oddělení neurochirurgie (UCK) po dobu 24 hodin po léčbě [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Fyzikální vyšetření, neurologické posouzení, nežádoucí události: 24 a 48 hodin po prvním podání [225Ac]Ac-DOTA-SP: MRI s kontrastem bude provedeno každé 2 měsíce k vyhodnocení účinnosti léčby a +/- 2 týdny před každým podáním [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Následné návštěvy (včetně možností telemedicíny) budou prováděny v souladu s Dobrou klinickou praxí a terapeutickou strategií používanou ve výzkumném centru, každé 2 měsíce během prvních 18 měsíců nebo v závislosti na klinickém stavu pacienta.

Po 18 měsících budou plánované následné návštěvy (včetně možností telemedicíny) probíhat každé 3 měsíce nebo častěji, pokud to bude potřeba.

g. Ukončení terapie: Výskyt závažných nežádoucích událostí (podle definice související s TAT).

Současné onemocnění bránící další léčbě. Progrese léze. Vystoupení pacienta ze studie. Změny stavu pacienta, které podle názoru výzkumníka činí další léčbu nemožnou.

Výzkumník se může rozhodnout pacienta ze studie z nečekaných důvodů odstranit, čímž zajistí jeho bezpečnost.

Koncové body studie:

Primární: čas do progrese (přežití bez progrese, PFS), definovaný jako:

1. Klinická progrese: Klinické zhoršení výkonnostního stavu podle Karnofského škály nebo zhoršení neurologické funkce. Nutnost použití nebo zvýšení dávky kortikosteroidů o >50 %.
2. Progrese na MRI: Lokální progrese do < 4 cm od okraje primární léze po resekci nebo nová léze na MRI.

Progrese léze na MRI o > 25 % mezi dvěma po sobě jdoucími zobrazovacími studiemi. V diferenciální diagnostice by měla být zahrnuta radiační nekróza jako účinek související s léčbou (MRI perfuze a/nebo biopsie).

Sekundární: celkové přežití (OS) měřené od data diagnózy a posouzení bezpečnosti terapie.

Popis rizik a nepohodlí pro účastníky studie:

Na základě současných zkušeností s léčbou [225Ac]Ac-DOTA-SP nebyly pozorovány klinicky významné vedlejší účinky. Nejčastěji hlášeným vedlejším účinkem byly záchvaty (u všech pacientů zaznamenány již před terapií). V laboratorních testech nebyly identifikovány žádné klinicky významné vedlejší účinky. Neexistují přesvědčivé vědecké důkazy naznačující, že podaná lokální radioaktivita představuje riziko vzniku rakoviny nebo dědičných vad. Současné údaje naznačují prodloužení PFS a OS při použití lokální léčby [225Ac]Ac-DOTA-SP u pacientů s progresí nádoru. Neexistují důkazy pro její účinnost jako doplňkové léčby po standardní terapii.