Lokale, gerichte therapie met alfa-emitter [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) bij nieuw gediagnosticeerd glioom (WHO G3-G4)

Achtergrond: Hersentumoren vormen 1,35% van alle kankeraandoeningen en veroorzaken sterfgevallen bij 2,2% van de kankerpatiënten (Cancer Facts and Figures 2005). De meest voorkomende vorm van hersentumoren zijn gliomen. Afhankelijk van de leeftijdsgroep vormen ze 40%-90% van de tumoren van het centrale zenuwstelsel. De incidentie van kwaadaardige gliomen bedraagt 0,5-2 per 100.000 mensen per jaar. Mannen worden vaker getroffen, meestal in de leeftijd van 50 tot 60 jaar. In de Poolse populatie worden jaarlijks ongeveer 1300 mensen gediagnosticeerd met gliomen, waaronder ongeveer 600 gevallen van kwaadaardige gliomen. De standaardbehandelingsaanpak omvat chirurgische behandeling, radiotherapie en chemotherapie. Ondanks het momenteel geaccepteerde behandelingsregime varieert de overlevingstijd, afhankelijk van het tumortype, van 1 tot 3 jaar. In een typisch beloop, ongeacht de gebruikte therapie, de omvang van de operatie en andere prognostische factoren, treedt na enige tijd progressie van het groeiproces op. Het gebruik van chemotherapie verlengt de overlevingstijd, afhankelijk van het tumortype, met enkele tot enkele tientallen weken. Deze gegevens geven de noodzaak aan om naar andere behandelvormen te zoeken. Aangezien hersengliomen van infiltratieve aard zijn, lijkt het erop dat een effectief medicijn het vermogen moet vertonen om vrij binnen de tumor te diffunderen en zich specifiek te binden aan kankercellen. Geselecteerde peptiden vertonen dergelijke eigenschappen. Een van de mechanismen die de functie van cellen (inclusief kankercellen) reguleren, betreft receptorsystemen in het celmembraan. Deze vertonen een hoge specificiteit van reactie met specifieke peptiden. De expressie van sommige receptorsystemen neemt significant toe in cellen van specifieke tumortypen. Deze eigenschap ligt ten grondslag aan het gebruik van radioisotoop-gelabelde peptiden in de oncologische diagnostiek en behandeling. Peptiden binden aan kankercellen, en ioniserende straling uitgezonden door de aangehechte radioisotoop leidt tot regressie van pathologische veranderingen. Deze methode wordt slechts in enkele centra wereldwijd ontwikkeld en wordt momenteel onder andere gebruikt bij de behandeling van bepaalde typen lymfomen (anti-CD-20-antilichaam gelabeld met 90Y of 131I) en neuro-endocriene tumoren (somatostatine-analogen gelabeld met 90Y, 177Lu). Het voordeel van deze methode is de mogelijkheid om tumoren te behandelen die resistentie vertonen tegen conventionele chemotherapie en radiotherapie. Op basis van eigen ervaringen en literatuurgegevens is bekend dat gliomen een verhoogde expressie van geselecteerde receptorsystemen vertonen. In gliomen graad II-IV is een significante toename van expressie voor neurokinine-1 (NK-1) receptoren, waarvoor substance P de ligand is, opgemerkt. Wanneer direct in de tumor toegediend, ondergaat substance P snelle diffusie en binding aan glioomcellen. In het centrum in Bazel (Instituut voor Nucleaire Geneeskunde, Universitair Ziekenhuis Bazel) werd een derivaat van substance P (1,4,7,10-tetraazacyclododecaan-1-glutaarzuur-4,7,10-triazijnzuur) ontwikkeld. Er werd aangetoond dat meer dan 95% van de gliomen een significant verhoogde expressie van het NK-1 receptorsysteem vertoont, en dat het voorgestelde peptide een capaciteit heeft voor specifieke binding aan dit type receptor (uit 34 glioomweefselmonsters vertoonden 32 monsters een significant verhoogde NK-1 receptorsysteemexpressie). Substance P kan worden gelabeld met verschillende radioisotopen met uiteenlopende fysische eigenschappen, waaronder 90Y en 177Lu-beta-stralingszenders. De beta-straling uitgezonden door 90Y heeft een energie van 2,1 MeV, met een weefselbereik van ongeveer 12 mm. Lutetium zendt straling uit met een energie van 497 keV, met een bereik van 1 mm. Beperkende factoren voor het gebruik van beta-straling zijn onder meer het werkingsbereik. Er bestaat een potentieel risico op schade aan functioneel kritieke hersengebieden als de tumor zich in de buurt bevindt. Dit was een aanleiding voor het gebruik van alfa-stralingszenders. Een van de bestudeerde radioisotopen is 213Bismut, dat een energie heeft van 5,8 MeV maar een bereik beperkt tot slechts 81 μm. Tot op heden, binnen het kader van het project "Gebruik van Radioisotoop-Gelabelde Substance P bij de Behandeling van Patiënten met Hersentumoren" (KB/204/A/201), is lokale glioombehandeling verleend met behulp van substance P gelabeld met alfa-zenders 213Bi en 225Ac in het geval van bevestigde ziekterecidief. In eerste instantie werd lokale behandeling uitgevoerd met [213Bi]Bi-DOTA-SP bij een activiteit tot 11,2 GBq, waarbij een goede behandelingsverdraging werd bereikt zonder klinisch significante bijwerkingen. De progressievrije overleving (PFS) was 2,7 maanden, en de mediane algehele overleving (OS) na ziekterecidief was bijna tweemaal zo lang als verwacht in deze patiëntengroep, namelijk 10,9 maanden. De mediane algehele overleving vanaf diagnose was 23,6 maanden. Echter, na de start van de behandeling met [213Bi]Bi-DOTA-SP was de mediane overleving 7,5 maanden. Gezien de moeilijkheden bij labeling en kwaliteitscontrole met een korte halfwaardetijd voor 213Bi (46 min), was de volgende stap behandeling met de alfa-zender 225Ac. Er werd een studie uitgevoerd die de bepaling van de maximaal verdragen dosis van [225Ac]Ac-DOTA-SP evalueerde, waarbij activiteiten van 10 MBq, 20 MBq en 30 MBq werden toegediend. De behandeling werd goed verdragen door patiënten, met overwegend milde en voorbijgaande bijwerkingen zoals epileptische aanvallen, afasie en hemiparese. De meeste bijwerkingen traden op bij patiënten behandeld met de 30 MBq dosis van [225Ac]Ac-DOTA-SP; daarom werd de maximaal verdragen dosis bepaald op 20 MBq. Graad 3 trombocytopenie werd waargenomen bij één studiedeelnemer, en geen graad 3 of 4 toxiciteit gerelateerd aan de behandeling met [225Ac]Ac-DOTA-SP werd gerapporteerd bij de andere deelnemers. De mediane OS vanaf diagnose was 35 maanden, en vanaf recidief was het 13,2 maanden. De PFS vanaf de start van de behandeling met [225Ac]Ac-DOTA-SP was 2,4 maanden.

De veelbelovende resultaten bij de behandeling van recidiverend glioblastoom graad 3-4 volgens WHO en het recidiefpercentage van de ziekte bij 95% van de patiënten vormen de basis voor het huidige project om radioisotooptherapie 2 maanden na standaardbehandeling op te nemen. Het doel van de studie is om aan te tonen of het gebruik van [225Ac]Ac-DOTA-SP als adjuvante therapie invloed heeft op overlevingsparameters: tijd tot ziekteprogressie en algehele overlevingstijd.

Hoofddoelstelling: Evaluatie van de effectiviteit van lokale gerichte therapie met het alfa-zender gelabelde neuropeptide [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) met behulp van een geforceerde diffusiemethode bij nieuw gediagnosticeerde gliomen WHO G3-G4 na eerstelijnsbehandeling.

Secundaire doelstelling: Beoordeling van de veiligheid van lokale gerichte therapie met het alfa-zender gelabelde neuropeptide [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Uitvoering van de Studie:

1. Kwalificatiebezoek - verzamelen van een medische voorgeschiedenis, samenvatten van eerdere diagnostiek en behandelingen - noodzakelijke documentatie uit het behandeltraject en beeldvormende onderzoeken (CT-scans en/of MRI's) moet worden verstrekt. Tijdens het gesprek zal de arts alle noodzakelijke informatie over de studie verstrekken en vragen beantwoorden.

2. Reoperatie met Katheterplaatsing:

   PET/CT-scan met [68Ga]Ga-PSMA om de plaats voor biopsie en katheterplaatsing aan te geven. Resectie met biopsie of alleen de biopsie van de tumor. Katheterplaatsing (voor laesies met een diameter >2 cm, kunnen tot 3 katheters worden geplaatst). Katheterplaatsing zal plaatsvinden op de afdelingen Neurochirurgie van het Universitair Klinisch Centrum (UCK) of het Nationaal Oncologisch Instituut (NIO). Dit vereist enkele dagen ziekenhuisopname.

3. Lokale Behandeling met [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Behandeling met [225Ac]Ac-DOTA-SP kan niet eerder beginnen dan 2 maanden na beëindiging van radiotherapie. Chemotherapie kan worden voortgezet volgens de aanbevelingen van de oncoloog. Katheterdoorgankelijkheidscontrole ongeveer een week voor geplande behandeling.

   Lokale toediening van 5 MBq van 68Ga in een volume van 1-3 ml. Beeldvorming van de hersenen met PET/CT Siemens Vision 600: 30 minuten na toediening van de tracer.

4. Uitvoering van de Therapie: Patiënten zullen worden behandeld met maximaal 4 cycli van [225Ac]Ac-DOTA-SP. Bereiding van het Radiofarmaceuticum: Het labelingsproces zal worden uitgevoerd op de afdeling Nucleaire Geneeskunde van WUM. Het radioisotoop 68Ga is beschikbaar op de afdeling Nucleaire Geneeskunde; de afdeling heeft een geregistreerde 68Ge/68Ga-generator. Het team van radiofarmaceutici op de afdeling beschikt over de noodzakelijke kwalificaties en voert al jaren radiofarmaceutische labeling uit met 68Ga. 225Ac zal worden geleverd op basis van een samenwerkingsovereenkomst tussen WUM en het Instituut voor Transuraane Elementen (Karlsruhe). Na labeling zal het bereide product kwaliteitscontrole ondergaan om de labelingefficiëntie en radiofarmaceutische zuiverheid te verifiëren. In elk geval, als de labelingefficiëntie lager is dan 90%, zal het product niet aan de patiënt worden toegediend. Therapie: Toegediende activiteit van [225Ac]Ac-DOTA-SP - 20 MBq in een volume van 10-20% van het resectiecavumvolume, maximale hoeveelheid SP 200 μg (gecombineerd voor 68Ga en 225Ac).

   1. 20-30 minuten voor toediening van [225Ac]Ac-DOTA-SP, zal 250 ml van 15% mannitol, 500 ml van 0,9% NaCl en 8 mg dexamethason intraveneus worden toegediend.
   2. Onmiddellijk na toediening van de therapeutische dosis [225Ac]Ac-DOTA-SP samen met 5-10 MBq van [68Ga]Ga-DOTA-SP, zal hersenbeeldvorming worden uitgevoerd; acquisitietijd 1-2 minuten.
   3. Aansluiting van een infuuspomp met zoutoplossing en toediening met een snelheid van 0,5 ml/uur gedurende 2-4 uur.

   4. Na de infusie, 2-4 uur na toediening van [225Ac]Ac-DOTA-SP, zal hersenbeeldvorming worden uitgevoerd met een acquisitietijd van 4-8 minuten, en een whole-body scan: acquisitietijd ongeveer 10 minuten.

      Bloed- en urinetesten zullen worden uitgevoerd 1, 2, 4 en 24 uur na toediening van [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Beoordeling van Distributie van [225Ac]Ac-DOTA-SP via SPECT/CT Beeldvorming:

   1. SPECT/CT beeldvorming op twee tijdstippen: 4 uur na toediening van het therapeutische radiofarmaceuticum (nadat PET/CT beeldvorming is voltooid) en 24 uur na toediening.
   2. SPECT/CT beeldvorming zal een kwantitatief protocol volgen ontwikkeld op de afdeling Nucleaire Geneeskunde (UCK) gebaseerd op fantoomstudies, inclusief ongeveer 30 minuten SPECT beeldvorming met meerdere energiewindow en ongeveer 3 minuten CT beeldvorming bij verminderde belichtingsparameters, uitgevoerd om de accumulatie van het radiofarmaceuticum te lokaliseren en te corrigeren voor stralingsverzwakking.

Radioisotoopbehandeling zal worden uitgevoerd in het UCK-ziekenhuis, tijdens ziekenhuisopname op de afdeling Neurochirurgie. De duur van de ziekenhuisopname zal afhangen van de toestand van de patiënt; uit eerdere ervaringen was dit doorgaans 3 dagen. Eerdere ervaringen hebben een goede tolerantie voor behandeling met [225Ac]Ac-DOTA-SP getoond. De enige opgemerkte bijwerkingen tijdens de therapie waren voorbijgaande gezichtsroodheid, en sommige patiënten ervoeren epileptische aanvallen (alle patiënten hadden ook voor de therapie aanvallen opgemerkt). Om deze reden zullen patiënten 24 uur na de therapie worden opgenomen op de afdeling Neurochirurgie (UCK). Echter, in het geval van slechte tolerantie voor experimentele behandeling, zal deze niet worden voortgezet. Daarnaast zal steroïdtherapie worden gestart (als dit niet eerder was gebeurd). In het geval van een epileptische aanval zal standaard anticonvulsieve behandeling worden toegepast.

Voor elke volgende toediening en 2-4 weken na toediening van [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Laboratoriumtesten: Hematologie, AST, ALT, Na, K, creatinine, ureum, CRP, INR, D-dimeren.

Beoordeling van de Karnofsky Performance Status (KPS). Barthel Index-beoordeling. Beoordeling van bijwerkingen. f. Observatie: De patiënt moet 24 uur na behandeling met [225Ac]Ac-DOTA-SP opgenomen blijven op de afdeling Neurochirurgie (UCK).

Lichamelijk onderzoek, neurologische beoordeling, bijwerkingen: 24 en 48 uur na de eerste toediening van [225Ac]Ac-DOTA-SP: MRI met contrast zal elke 2 maanden worden uitgevoerd om de behandelingswerkzaamheid te evalueren en +/- 2 weken voor elke toediening van [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Follow-up bezoeken (inclusief telemedicine opties) zullen worden uitgevoerd volgens Goede Klinische Praktijk en de therapeutische strategie gebruikt in het onderzoekscentrum, elke 2 maanden gedurende de eerste 18 maanden of afhankelijk van de klinische status van de patiënt.

Na 18 maanden zullen geplande follow-up bezoeken (inclusief telemedicine opties) elke 3 maanden plaatsvinden of vaker indien nodig.

g. Beëindiging van Therapie: Het optreden van ernstige bijwerkingen (volgens de definitie gerelateerd aan TAT).

Gelijktijdige ziekte die verdere behandeling verhindert. Progressie van de laesie. Terugtrekking van de patiënt uit de studie. Veranderingen in de toestand van de patiënt die, naar mening van de onderzoeker, verdere behandeling onmogelijk maken.

De onderzoeker kan besluiten de patiënt om onvoorziene redenen uit de studie te halen, waarbij de veiligheid van de patiënt wordt gewaarborgd.

Studie-eindpunten:

Primair: tijd tot progressie (progressievrije overleving, PFS), gedefinieerd als:

1. Klinische Progressie: Klinische verslechtering van de prestatiestatus volgens de Karnofsky-schaal of verslechtering van neurologische functie. De noodzaak van gebruik of verhoging van de dosis corticosteroïden met >50%.
2. Progressie op MRI: Lokale progressie binnen < 4 cm vanaf de grens van de primaire laesie na resectie of een nieuwe laesie op MRI.

Progressie van de laesie op MRI met > 25% tussen twee opeenvolgende beeldvormende onderzoeken. In differentiële diagnostiek moet bestralingsnecrose worden opgenomen als een behandelingsgerelateerd effect (MRI perfusie en/of biopsie).

Secundair: algehele overleving (OS) gemeten vanaf de datum van diagnose en therapie veiligheidsbeoordeling.

Beschrijving van Risico's en Oncomfort voor Studiedeelnemers:

Op basis van huidige ervaringen met de behandeling van [225Ac]Ac-DOTA-SP, zijn geen klinisch significante bijwerkingen waargenomen. De meest frequent gerapporteerde bijwerking waren epileptische aanvallen (bij alle patiënten eerder opgemerkt voor therapie). Geen klinisch significante bijwerkingen werden geïdentificeerd in laboratoriumtesten. Er is geen overtuigend wetenschappelijk bewijs dat aangeeft dat de toegediende lokale radioactiviteit een risico vormt voor het ontwikkelen van kanker of erfelijke defecten. Huidige gegevens suggereren een verlenging van PFS en OS met het gebruik van lokale behandeling met [225Ac]Ac-DOTA-SP bij patiënten met tumorprogressie. Er is geen bewijs voor de werkzaamheid ervan als aanvullende behandeling na standaardtherapie.