Lokal, målrettet terapi med alfapartikkel [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) ved nyoppdaget gliom (WHO G3-G4)

Bakgrunn: Hjerntumorer utgjør 1,35 % av alle krefttilfeller og forårsaker dødsfall hos 2,2 % av kreftpasienter (Cancer Facts and Figures 2005). Den vanligste typen hjerntumorer er gliomer. Avhengig av aldersgruppen, utgjør de 40–90 % av sentralnervesystem-tumorer. Forekomsten av maligne gliomer er 0,5–2 per 100 000 personer per år. Menn rammes hyppigere, vanligvis i 50- og 60-årene. I den polske befolkningen diagnostiseres årlig omtrent 1300 personer med gliomer, inkludert omtrent 600 tilfeller av maligne gliomer. Standard behandlingsmetode inkluderer kirurgisk behandling, stråleterapi og kjemoterapi. Til tross for det nåværende aksepterte behandlingsregimet, varierer overlevelsesperiodene – avhengig av tumortype – fra 1 til 3 år. I et typisk forløp, uavhengig av brukt terapi, operasjonsomfanget og andre prognostiske faktorer, oppstår progresjon av vekstprosessen etter en tid. Bruken av kjemoterapi forlenger overlevelsesperioden – avhengig av tumortype – med flere til flere titalls uker. Disse dataene indikerer behovet for å søke andre behandlingsformer. Siden hjernegliomer har en infiltrativ natur, synes det at et effektivt legemiddel bør ha evnen til å diffundere fritt innenfor tumor og spesifikt binde seg til kreftceller. Utvalgte peptider har slike egenskaper. En av mekanismene som regulerer cellefunksjon (inkludert kreftcellefunksjon) involverer reseptorsystemer lokalisert i cellemembranen. Disse viser høy spesifisitet i reaksjon med spesifikke peptider. Uttrykket av noen reseptorsystemer øker betydelig i celler av spesifikke tumortyper. Denne egenskapen ligger til grunn for bruken av radioisotop-merket peptider i diagnostikk og behandling i onkologi. Peptider binder seg til kreftceller, og ioniserende stråling utsendt av det tilknyttede radioisotopet fører til regresjon av patologiske endringer. Denne metoden utvikles bare i noen få sentre i verden og brukes for tiden, blant annet, i behandling av visse typer lymfomer (anti-CD-20-antistoff merket med 90Y eller 131I) og nevroendokrine tumorer (somatostatinanaloger merket med 90Y, 177Lu). Fordelen med denne metoden er muligheten til å behandle tumorer som viser resistens mot konvensjonell kjemoterapi og stråleterapi. Basert på egne erfaringer og litteraturdata er det kjent at gliomer viser økt uttrykk for utvalgte reseptorsystemer. I grad II–IV gliomer er en betydelig økning i uttrykk for neurokinin-1 (NK-1)-reseptorer, hvor substans P er liganden, blitt notert. Når det administreres direkte til tumor, gjennomgår substans P rask diffusjon og binding til gliomceller. Ved senteret i Basel (Institute of Nuclear Medicine, University Hospital Basel) ble en derivat av substans P (1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1-glutarsyre-4,7,10-trieddiksyre) utviklet. Det ble vist at over 95 % av gliomer viser betydelig økt uttrykk av NK-1-reseptorsystemet, og at det foreslåtte peptidet har kapasitet for spesifikk binding til denne typen reseptor (av 34 gliomvevsprøver viste 32 prøver betydelig økt NK-1-reseptorsystemuttrykk). Substans P kan merkes med ulike radioisotoper med forskjellige fysiske egenskaper, inkludert 90Y og 177Lu-beta-strålingssendere. Beta-strålingen utsendt av 90Y har en energi på 2,1 MeV, med en vevsrekkevidde på omtrent 12 mm. Lutetium sender ut stråling med en energi på 497 keV, med en rekkevidde på 1 mm. Begrensende faktorer for bruken av beta-stråling inkluderer dens virkningsrekkevidde. Det er en potensiell risiko for skade på funksjonelt kritiske hjerneområder dersom tumoren er lokalisert i nærheten. Dette var et premiss for bruken av alfa-strålingssendere. En av de studerte radioisotopene er 213Bismut, som har en energi på 5,8 MeV men en rekkevidde begrenset til bare 81 μm. Til dags dato, innenfor rammen av prosjektet «Bruk av radioisotop-merket substans P i behandling av pasienter med hjerntumor» (KB/204/A/201), er lokal gliombehandling blitt gitt ved bruk av substans P merket med alfa-sendere 213Bi og 225Ac i tilfelle bekreftet sykdomsgjentakelse. Opprinnelig ble lokal behandling utført ved bruk av [213Bi]Bi-DOTA-SP med en aktivitet på opptil 11,2 GBq, med god behandlingstoleranse uten klinisk signifikante bivirkninger. Den progresjonsfrie overlevelsen (PFS) var 2,7 måneder, og median total overlevelse (OS) etter sykdomsgjentakelse var nesten dobbelt så lang som forventet i denne pasientgruppen, på 10,9 måneder. Median total overlevelse fra diagnose var 23,6 måneder. Men etter starten av behandling med [213Bi]Bi-DOTA-SP var median overlevelse 7,5 måneder. Med tanke på vanskelighetene med merking og kvalitetskontroll med en kort halveringstid for 213Bi (46 min), involverte neste trinn behandling med alfa-senderen 225Ac. En studie ble utført som evaluerte fastsettelsen av maksimal tolerert dose av [225Ac]Ac-DOTA-SP, med administrering av aktiviteter på 10 MBq, 20 MBq og 30 MBq. Behandlingen ble godt tolerert av pasientene, med hovedsakelig milde og forbigående bivirkninger som kramper, afasi og hemiparese. De fleste bivirkninger oppstod hos pasienter behandlet med 30 MBq-dosen av [225Ac]Ac-DOTA-SP; derfor ble maksimal tolerert dose fastsatt til 20 MBq. Trombocytopeni av grad 3 ble observert hos en studie deltaker, og ingen grad 3 eller 4 toksisitet relatert til behandlingen med [225Ac]Ac-DOTA-SP ble rapportert hos de andre deltakerne. Median OS fra diagnose var 35 måneder, og fra gjentakelse var det 13,2 måneder. PFS fra starten av behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP var 2,4 måneder.

De lovende resultatene i behandlingen av tilbakevendende glioblastom grad 3–4 ifølge WHO og sykdomsgjentakelsesraten på 95 % hos pasienter danner grunnlaget for det nåværende prosjektet for å inkludere radioisotop-terapi 2 måneder etter standardbehandling. Studiens mål er å demonstrere om bruken av [225Ac]Ac-DOTA-SP som adjuvans terapi påvirker overlevelsesparametere: tid til sykdomsprogresjon og total overlevelsetid.

Hovedmål: Å evaluere effektiviteten av lokal målrettet terapi med alfa-senderen merket nevropeptid [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) ved bruk av en tvungen diffusjonsmetode i tilfeller av nydiagnostisert gliom WHO G3–G4 etter førstelinjebehandling.

Sekundært mål: Å vurdere sikkerheten til lokal målrettet terapi med alfa-senderen merket nevropeptid [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Gjennomføring av studien:

1. Kvalifiseringsbesøk – innhenting av medisinsk historie, oppsummering av tidligere diagnostikk og behandlinger – nødvendig dokumentasjon fra behandlingsforløpet og bildeundersøkelser (CT-skanninger og/eller MR) må leveres. Under diskusjonen vil legen gi all nødvendig informasjon angående studien og svare på eventuelle spørsmål.

2. Reoperasjon med kateterplassering:

   PET/CT-skanning ved bruk av [68Ga]Ga-PSMA for å angi stedet for biopsi og kateterplassering. Reseksjon med biopsi eller bare biopsi av tumor. Kateterplassering (for lesjoner med diameter >2 cm, kan opptil 3 katetere plasseres). Kateterplassering vil finne sted ved Avdeling for nevrokirurgi ved enten University Clinical Centre (UCK) eller National Oncology Institute (NIO). Dette krever flere dagers innleggelse.

3. Lokal behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP kan ikke begynne tidligere enn 2 måneder etter avslutning av stråleterapi. Kjemoterapi kan fortsettes i henhold til onkologens anbefalinger. Kateter gjennomtrengelighetskontroll omtrent en uke før planlagt behandling.

   Lokal administrering av 5 MBq av 68Ga i et volum på 1–3 ml. Avbilding av hjernen ved bruk av PET/CT Siemens Vision 600: 30 minutter etter administrering av sporstoffet.

4. Gjennomføring av terapi: Pasienter vil bli behandlet med maksimalt 4 sykluser av [225Ac]Ac-DOTA-SP. Forberedelse av radiofarmasøytikum: Merkingsprosedyren vil bli utført ved Avdeling for nukleærmedisin ved WUM. Radioisotopet 68Ga er tilgjengelig ved Avdeling for nukleærmedisin; avdelingen har en registrert 68Ge/68Ga-generator. Teamet av radiofarmasøyter ved avdelingen har nødvendige kvalifikasjoner og har utført radiofarmasøytisk merking ved bruk av 68Ga i mange år. 225Ac vil bli levert basert på et samarbeidsavtale mellom WUM og Institute for Transuranium Elements (Karlsruhe). Etter merking vil det tilberedte produktet gjennomgå kvalitetskontroll for å verifisere merkings effektivitet og radiofarmasøytisk renhet. I alle tilfeller, dersom merkings effektiviteten er under 90 %, vil produktet ikke administreres til pasienten. Terapi: Administrert aktivitet av [225Ac]Ac-DOTA-SP – 20 MBq i et volum på 10–20 % av reseksjonshulrommets volum, maksimal mengde SP 200 μg (kombinert for 68Ga og 225Ac).

   1. 20–30 minutter før administrering av [225Ac]Ac-DOTA-SP, vil 250 ml av 15 % mannitol, 500 ml av 0,9 % NaCl og 8 mg deksametason administreres intravenøst.
   2. Umiddelbart etter administrering av terapeutisk dose av [225Ac]Ac-DOTA-SP sammen med 5–10 MBq av [68Ga]Ga-DOTA-SP, vil hjerneavbilding utføres; opptakstid 1–2 minutter.
   3. Tilkobling av infusjonspumpe med saltvann og administrering med en hastighet på 0,5 ml/time i 2–4 timer.

   4. Etter infusjonen, 2–4 timer etter administrering av [225Ac]Ac-DOTA-SP, vil hjerneavbilding utføres med en opptakstid på 4–8 minutter, og en helkroppsskanning: opptakstid ca. 10 minutter.

      Blod- og urinprøver vil bli utført 1, 2, 4 og 24 timer etter administrering av [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Vurdering av distribusjon av [225Ac]Ac-DOTA-SP via SPECT/CT-avbilding:

   1. SPECT/CT-avbilding ved to tidspunkt: 4 timer etter administrering av det terapeutiske radiofarmasøytikumet (etter PET/CT-avbilding er fullført) og 24 timer etter dens administrering.
   2. SPECT/CT-avbilding vil følge en kvantitativ protokoll utviklet ved Avdeling for nukleærmedisin (UCK) basert på fantomstudier, inkludert omtrent 30 minutter av SPECT-avbilding ved bruk av multiple energivinduer og omtrent 3 minutter av CT-avbilding ved reduserte eksponeringsparametere, utført for å lokalisere akkumuleringen av radiofarmasøytikumet og korrigere for strålings dempning.

Radioisotopbehandling vil bli utført på UCK-sykehuset, under innleggelse ved Avdeling for nevrokirurgi. Lengden på innleggelsen vil avhenge av pasientens tilstand; fra tidligere erfaringer har dette typisk vært 3 dager. Tidligere erfaringer har vist god toleranse for behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP. De eneste noterte bivirkningene under terapi var forbigående ansiktsrødme, og noen pasienter opplevde kramper (alle pasienter hadde også kramper notert før terapi). Av denne grunn vil pasienter være innlagt i 24 timer etter terapi ved Avdeling for nevrokirurgi (UCK). Men i tilfelle dårlig toleranse for eksperimentell behandling, vil den ikke fortsettes. I tillegg vil steroidterapi initieres (hvis den ikke hadde blitt tidligere). I tilfelle av krampe, vil standard antikonvulsiv behandling bli brukt.

Før hver påfølgende administrering og 2–4 uker etter administrering av [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Laboratorieprøver: Hematologi, AST, ALT, Na, K, kreatinin, urea, CRP, INR, D-dimerer.

Vurdering av Karnofsky Performance Status (KPS). Barthel-indeks vurdering. Vurdering av bivirkninger. f. Observasjon: Pasienten bør forbli innlagt ved Avdeling for nevrokirurgi (UCK) i 24 timer etter behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Fysisk undersøkelse, nevrologisk vurdering, uønskede hendelser: 24 og 48 timer etter første administrering av [225Ac]Ac-DOTA-SP: MR med kontrast vil bli utført hver 2. måned for å evaluere behandlingseffektivitet og +/- 2 uker før hver administrering av [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Oppfølgingsbesøk (inkludert telemedisin-alternativer) vil bli utført i henhold til God klinisk praksis og den terapeutiske strategien brukt i forskningssenteret, hver 2. måned i løpet av de første 18 månedene eller avhengig av pasientens kliniske status.

Etter 18 måneder vil planlagte oppfølgingsbesøk (inkludert telemedisin-alternativer) finne sted hver 3. måned eller oftere om nødvendig.

g. Avbrudd av terapi: Forekomst av alvorlige bivirkninger (i henhold til definisjonen relatert til TAT). Samtidig sykdom som forhindrer videre behandling. Progresjon av lesjonen. Pasientens tilbaketrekning fra studien. Endringer i pasientens tilstand som, etter forskerens mening, gjør videre behandling umulig.

Forskeren kan bestemme å trekke pasienten fra studien av uforutsette årsaker, for å sikre deres sikkerhet.

Studiens endepunkter:

Primær: tid til progresjon (progresjonsfri overlevelse, PFS), definert som:

1. Klinisk progresjon: Klinisk forverring av ytelsesstatus i henhold til Karnofsky-skalaen eller forverring av nevrologisk funksjon. Nødvendigheten av å bruke eller øke dosen av kortikosteroider med >50 %.
2. Progresjon på MR: Lokal progresjon innenfor < 4 cm fra grensen av primærlesjonen etter reseksjon eller en ny lesjon på MR.

Progresjon av lesjonen på MR med > 25 % mellom to påfølgende bildeundersøkelser. I differensialdiagnostikk bør strålenekrose inkluderes som en behandlingsrelatert effekt (MR-perfusjon og/eller biopsi).

Sekundær: total overlevelse (OS) målt fra diagnosedato og terapisikkerhetsvurdering.

Beskrivelse av risikoer og ubehag for studie deltakere:

Basert på nåværende erfaringer med behandlingen av [225Ac]Ac-DOTA-SP, har ingen klinisk signifikante bivirkninger blitt observert. Den hyppigst rapporterte bivirkningen var kramper (hos alle pasienter tidligere notert før terapi). Ingen klinisk signifikante bivirkninger ble identifisert i laboratorieprøver. Det er ingen avgjørende vitenskapelig bevis som indikerer at den administrerte lokale radioaktiviteten utgjør en risiko for utvikling av kreft eller arvelige defekter. Nåværende data tyder på en forlengelse av PFS og OS med bruken av lokal behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP hos pasienter med tumorprogresjon. Det er ingen bevis for dens effektivitet som supplerende behandling etter standardterapi.