Локальная, таргетная терапия альфа-излучателем [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) при впервые диагностированной глиоме (ВОЗ G3-G4)

Предпосылки: Опухоли головного мозга составляют 1,35% всех онкологических заболеваний и являются причиной смерти 2,2% онкологических пациентов (Cancer Facts and Figures 2005). Наиболее распространенным типом опухолей головного мозга являются глиомы. В зависимости от возрастной группы, они составляют 40%-90% опухолей центральной нервной системы. Заболеваемость злокачественными глиомами составляет 0,5-2 случая на 100 000 человек в год. Мужчины страдают чаще, обычно в возрасте 50-60 лет. В польской популяции ежегодно диагностируется около 1300 человек с глиомами, включая около 600 случаев злокачественных глиом. Стандартный подход к лечению включает хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию. Несмотря на принятую в настоящее время схему лечения, сроки выживания — в зависимости от типа опухоли — составляют от 1 до 3 лет. При типичном течении, независимо от применяемой терапии, объема операции и других прогностических факторов, через некоторое время происходит прогрессирование опухолевого роста. Применение химиотерапии продлевает время выживания — в зависимости от типа опухоли — на несколько или несколько десятков недель. Эти данные указывают на необходимость поиска других форм лечения. Поскольку глиомы головного мозга имеют инфильтративный характер, эффективный препарат, по-видимому, должен обладать способностью свободно диффундировать внутри опухоли и специфически связываться с раковыми клетками. Избранные пептиды обладают такими свойствами. Один из механизмов, регулирующих функцию клеток (включая раковые), включает рецепторные системы, расположенные в клеточной мембране. Они демонстрируют высокую специфичность реакции с определенными пептидами. Экспрессия некоторых рецепторных систем значительно повышается в клетках определенных типов опухолей. Это свойство лежит в основе использования меченых радиоизотопами пептидов в диагностике и лечении в онкологии. Пептиды связываются с раковыми клетками, а ионизирующее излучение, испускаемое присоединенным радиоизотопом, приводит к регрессу патологических изменений. Этот метод разрабатывается лишь в нескольких центрах по всему миру и в настоящее время используется, среди прочего, при лечении некоторых типов лимфом (анти-CD-20 антитело, меченное 90Y или 131I) и нейроэндокринных опухолей (аналоги соматостатина, меченные 90Y, 177Lu). Преимуществом этого метода является возможность лечения опухолей, проявляющих резистентность к традиционной химиотерапии и лучевой терапии. На основе собственного опыта и данных литературы известно, что глиомы демонстрируют повышенную экспрессию определенных рецепторных систем. В глиомах II-IV степени отмечено значительное увеличение экспрессии рецепторов нейрокинина-1 (NK-1), для которых лигандом является субстанция P. При введении непосредственно в опухоль субстанция P быстро диффундирует и связывается с клетками глиомы. В центре в Базеле (Институт ядерной медицины, Университетская клиника Базеля) был разработан производный субстанции P (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-глутаровая кислота-4,7,10-триуксусная кислота). Было показано, что более 95% глиом демонстрируют значительное увеличение экспрессии рецепторной системы NK-1, и что предложенный пептид обладает способностью специфически связываться с этим типом рецептора (из 34 образцов ткани глиомы 32 образца показали значительное увеличение экспрессии рецепторной системы NK-1). Субстанция P может быть мечена различными радиоизотопами с разными физическими свойствами, включая эмиттеры бета-излучения 90Y и 177Lu. Бета-излучение, испускаемое 90Y, имеет энергию 2,1 МэВ с дальностью в ткани около 12 мм. Лютеций испускает излучение с энергией 497 кэВ и дальностью 1 мм. Ограничивающими факторами для использования бета-излучения являются его дальность действия. Существует потенциальный риск повреждения функционально важных центров головного мозга, если опухоль расположена рядом. Это послужило предпосылкой для использования эмиттеров альфа-излучения. Одним из изучаемых радиоизотопов является 213Висмут, который имеет энергию 5,8 МэВ, но дальность ограничена всего 81 мкм. На сегодняшний день в рамках проекта «Использование меченой радиоизотопами субстанции P для лечения пациентов с опухолями головного мозга» (KB/204/A/201) проводилось локальное лечение глиом с использованием субстанции P, меченной альфа-излучателями 213Bi и 225Ac, в случае подтвержденного рецидива заболевания. Изначально локальное лечение проводилось с использованием [213Bi]Bi-DOTA-SP с активностью до 11,2 ГБк, достигая хорошей переносимости лечения без клинически значимых побочных эффектов. Безрецидивная выживаемость (PFS) составила 2,7 месяца, а медиана общей выживаемости (OS) после рецидива заболевания была почти в два раза больше ожидаемой в этой группе пациентов, составив 10,9 месяцев. Медиана общей выживаемости с момента постановки диагноза составила 23,6 месяца. Однако после начала лечения [213Bi]Bi-DOTA-SP медиана выживаемости составила 7,5 месяцев. Учитывая трудности с мечением и контролем качества из-за короткого периода полураспада 213Bi (46 мин), следующим шагом стало лечение с использованием альфа-излучателя 225Ac. Было проведено исследование, оценивающее определение максимально переносимой дозы [225Ac]Ac-DOTA-SP, с введением активностей 10 МБк, 20 МБк и 30 МБк. Лечение хорошо переносилось пациентами, с преимущественно легкими и преходящими побочными эффектами, такими как судороги, афазия и гемипарез. Большинство побочных эффектов возникали у пациентов, получавших дозу 30 МБк [225Ac]Ac-DOTA-SP; следовательно, максимально переносимой дозой была определена 20 МБк. Тромбоцитопения 3 степени наблюдалась у одного участника исследования, а у других участников не сообщалось о токсичности 3 или 4 степени, связанной с лечением [225Ac]Ac-DOTA-SP. Медиана OS с момента постановки диагноза составила 35 месяцев, а с момента рецидива — 13,2 месяца. PFS с начала лечения [225Ac]Ac-DOTA-SP составила 2,4 месяца.

Многообещающие результаты в лечении рецидивирующей глиобластомы 3-4 степени по классификации ВОЗ и частота рецидивов заболевания у 95% пациентов являются основой для текущего проекта по включению радиоизотопной терапии через 2 месяца после стандартного лечения. Цель исследования — продемонстрировать, влияет ли использование [225Ac]Ac-DOTA-SP в качестве адъювантной терапии на параметры выживаемости: время до прогрессирования заболевания и общее время выживания.

Основная цель: Оценить эффективность локальной таргетной терапии с использованием меченного альфа-излучателем нейропептида [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) методом принудительной диффузии у пациентов с впервые диагностированной глиомой ВОЗ G3-G4 после лечения первой линии.

Вторичная цель: Оценить безопасность локальной таргетной терапии с использованием меченного альфа-излучателем нейропептида [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Проведение исследования:

1. Визит для включения в исследование — сбор анамнеза, обобщение предыдущей диагностики и лечения — необходимо предоставить необходимую документацию о ходе лечения и визуализационных исследованиях (КТ и/или МРТ). Во время обсуждения врач предоставит всю необходимую информацию относительно исследования и ответит на любые вопросы.

2. Реоперация с установкой катетера:

   ПЭТ/КТ с использованием [68Ga]Ga-PSMA для указания места биопсии и установки катетера. Резекция с биопсией или только биопсия опухоли. Установка катетера (для поражений диаметром >2 см может быть установлено до 3 катетеров). Установка катетера будет проводиться в отделениях нейрохирургии либо Университетского клинического центра (UCK), либо Национального онкологического института (NIO). Это требует нескольких дней госпитализации.

3. Локальное лечение [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Лечение [225Ac]Ac-DOTA-SP не может начинаться раньше, чем через 2 месяца после окончания лучевой терапии. Химиотерапия может быть продолжена в соответствии с рекомендациями онколога. Проверка проходимости катетера примерно за неделю до запланированного лечения.

   Локальное введение 5 МБк 68Ga в объеме 1-3 мл. Визуализация головного мозга с помощью ПЭТ/КТ Siemens Vision 600: через 30 минут после введения РФП.

4. Проведение терапии: Пациенты будут получать лечение максимум 4 циклами [225Ac]Ac-DOTA-SP. Приготовление радиофармпрепарата: Процедура мечения будет проводиться в отделении ядерной медицины WUM. Радиоизотоп 68Ga доступен в отделении ядерной медицины; отделение имеет зарегистрированный генератор 68Ge/68Ga. Команда радиофармацевтов отделения обладает необходимыми квалификациями и в течение многих лет выполняет мечение радиофармпрепаратов с использованием 68Ga. 225Ac будет поставляться на основе соглашения о сотрудничестве между WUM и Институтом трансурановых элементов (Карлсруэ). После мечения приготовленный продукт пройдет контроль качества для проверки эффективности мечения и радиофармацевтической чистоты. В любом случае, если эффективность мечения ниже 90%, продукт не будет вводиться пациенту. Терапия: Вводимая активность [225Ac]Ac-DOTA-SP — 20 МБк в объеме 10-20% от объема полости резекции, максимальное количество SP 200 мкг (суммарно для 68Ga и 225Ac).

   1. За 20-30 минут до введения [225Ac]Ac-DOTA-SP внутривенно будет введено 250 мл 15% маннитола, 500 мл 0,9% NaCl и 8 мг дексаметазона.
   2. Сразу после введения терапевтической дозы [225Ac]Ac-DOTA-SP вместе с 5-10 МБк [68Ga]Ga-DOTA-SP будет выполнена визуализация головного мозга; время сбора данных 1-2 минуты.
   3. Подключение инфузионного насоса с физиологическим раствором и введение со скоростью 0,5 мл/час в течение 2-4 часов.

   4. После инфузии, через 2-4 часа после введения [225Ac]Ac-DOTA-SP, будет выполнена визуализация головного мозга с временем сбора данных 4-8 минут, и сканирование всего тела: время сбора данных примерно 10 минут.

      Анализы крови и мочи будут выполнены через 1, 2, 4 и 24 часа после введения [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Оценка распределения [225Ac]Ac-DOTA-SP с помощью визуализации ОФЭКТ/КТ:

   1. ОФЭКТ/КТ визуализация в двух временных точках: через 4 часа после введения терапевтического радиофармпрепарата (после завершения ПЭТ/КТ визуализации) и через 24 часа после его введения.
   2. ОФЭКТ/КТ визуализация будет следовать количественному протоколу, разработанному в отделении ядерной медицины (UCK) на основе фантомных исследований, включая около 30 минут ОФЭКТ визуализации с использованием нескольких энергетических окон и примерно 3 минуты КТ визуализации при сниженных параметрах экспозиции, выполняемой для локализации накопления радиофармпрепарата и коррекции на ослабление излучения.

Радиоизотопное лечение будет проводиться в больнице UCK, во время госпитализации в отделение нейрохирургии. Продолжительность госпитализации будет зависеть от состояния пациента; по предыдущему опыту это обычно составляло 3 дня. Предыдущий опыт показал хорошую переносимость лечения [225Ac]Ac-DOTA-SP. Единственными отмеченными побочными эффектами во время терапии были преходящее покраснение лица, а у некоторых пациентов возникали судороги (у всех пациентов судороги отмечались и до терапии). По этой причине пациенты будут госпитализированы на 24 часа после терапии в отделение нейрохирургии (UCK). Однако в случае плохой переносимости экспериментального лечения оно не будет продолжено. Дополнительно будет начата стероидная терапия (если она не проводилась ранее). В случае возникновения судорог будет применено стандартное противосудорожное лечение.

Перед каждым последующим введением и через 2-4 недели после введения [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Лабораторные исследования: Гематология, АСТ, АЛТ, Na, K, креатинин, мочевина, СРБ, МНО, D-димеры.

Оценка индекса Карновского (KPS). Оценка индекса Бартел. Оценка побочных эффектов. f. Наблюдение: Пациент должен оставаться госпитализированным в отделение нейрохирургии (UCK) в течение 24 часов после лечения [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Физикальное обследование, неврологическая оценка, нежелательные явления: через 24 и 48 часов после первого введения [225Ac]Ac-DOTA-SP: МРТ с контрастом будет выполняться каждые 2 месяца для оценки эффективности лечения и +/- за 2 недели до каждого введения [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Последующие визиты (включая телемедицинские варианты) будут проводиться в соответствии с Надлежащей клинической практикой и терапевтической стратегией, используемой в исследовательском центре, каждые 2 месяца в течение первых 18 месяцев или в зависимости от клинического статуса пациента.

После 18 месяцев плановые последующие визиты (включая телемедицинские варианты) будут проходить каждые 3 месяца или чаще при необходимости.

g. Прекращение терапии: Возникновение серьезных нежелательных явлений (согласно определению, связанному с TAT).

Сопутствующее заболевание, препятствующее дальнейшему лечению. Прогрессирование поражения. Отказ пациента от участия в исследовании. Изменения в состоянии пациента, которые, по мнению исследователя, делают дальнейшее лечение невозможным.

Исследователь может принять решение об отзыве пациента из исследования по непредвиденным причинам, обеспечивая его безопасность.

Конечные точки исследования:

Первичная: время до прогрессирования (безрецидивная выживаемость, PFS), определяемое как:

1. Клиническое прогрессирование: Клиническое ухудшение статуса по шкале Карновского или ухудшение неврологической функции. Необходимость использования или увеличения дозы кортикостероидов >50%.
2. Прогрессирование по данным МРТ: Локальное прогрессирование в пределах < 4 см от границы первичного поражения после резекции или новое поражение на МРТ.

Прогрессирование поражения на МРТ > 25% между двумя последовательными визуализационными исследованиями. В дифференциальной диагностике следует учитывать лучевой некроз как эффект, связанный с лечением (перфузия МРТ и/или биопсия).

Вторичные: общая выживаемость (OS), измеряемая с даты постановки диагноза, и оценка безопасности терапии.

Описание рисков и дискомфорта для участников исследования:

На основе текущего опыта лечения [225Ac]Ac-DOTA-SP клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось. Наиболее часто сообщаемым побочным эффектом были судороги (у всех пациентов отмечались и до терапии). Клинически значимых побочных эффектов в лабораторных тестах выявлено не было. Нет убедительных научных доказательств, указывающих на то, что вводимая локальная радиоактивность представляет риск развития рака или наследственных дефектов. Текущие данные свидетельствуют об увеличении PFS и OS при использовании локального лечения [225Ac]Ac-DOTA-SP у пациентов с прогрессированием опухоли. Нет доказательств его эффективности в качестве дополнительного лечения после стандартной терапии.