Lokale, gezielte Therapie mit Alpha-Emitter [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) bei neu diagnostiziertem Gliom (WHO G3-G4)

Hintergrund: Hirntumoren machen 1,35 % aller Krebserkrankungen aus und verursachen 2,2 % der Todesfälle bei Krebspatienten (Cancer Facts and Figures 2005). Die häufigste Art von Hirntumoren sind Gliome. Je nach Altersgruppe machen sie 40 %–90 % der Tumoren des Zentralnervensystems aus. Die Inzidenz maligner Gliome beträgt 0,5–2 pro 100.000 Menschen pro Jahr. Männer sind häufiger betroffen, meist in ihren 50ern und 60ern. In der polnischen Bevölkerung werden jährlich etwa 1300 Menschen mit Gliomen diagnostiziert, darunter etwa 600 Fälle von malignen Gliomen. Der Standardbehandlungsansatz umfasst chirurgische Behandlung, Strahlentherapie und Chemotherapie. Trotz des derzeit akzeptierten Behandlungsschemas liegen die Überlebenszeiten – abhängig vom Tumortyp – zwischen 1 und 3 Jahren. Im typischen Verlauf tritt das Fortschreiten des Wachstumsprozesses nach einiger Zeit auf, unabhängig von der verwendeten Therapie, dem Ausmaß der Operation und anderen prognostischen Faktoren. Der Einsatz von Chemotherapie verlängert die Überlebenszeit – abhängig vom Tumortyp – um mehrere bis mehrere Dutzend Wochen. Diese Daten zeigen die Notwendigkeit, nach anderen Behandlungsformen zu suchen. Da Hirngliome infiltrativ sind, scheint es, dass ein wirksames Medikament die Fähigkeit zur freien Diffusion innerhalb des Tumors und zur spezifischen Bindung an Krebszellen aufweisen sollte. Ausgewählte Peptide zeigen solche Eigenschaften. Einer der Mechanismen, die die Funktion von Zellen (einschließlich Krebszellen) regulieren, umfasst Rezeptorsysteme in der Zellmembran. Diese zeigen eine hohe Spezifität der Reaktion mit bestimmten Peptiden. Die Expression einiger Rezeptorsysteme nimmt in Zellen bestimmter Tumortypen signifikant zu. Diese Eigenschaft liegt der Verwendung radioisotopenmarkierter Peptide in der Diagnostik und Behandlung in der Onkologie zugrunde. Peptide binden an Krebszellen, und die ionisierende Strahlung, die von dem angebrachten Radioisotop emittiert wird, führt zur Rückbildung pathologischer Veränderungen. Diese Methode wird weltweit nur in wenigen Zentren entwickelt und wird derzeit unter anderem bei der Behandlung bestimmter Lymphomtypen (mit 90Y oder 131I markierte Anti-CD-20-Antikörper) und neuroendokriner Tumoren (mit 90Y, 177Lu markierte Somatostatinanaloga) eingesetzt. Der Vorteil dieser Methode ist die Möglichkeit, Tumoren zu behandeln, die gegenüber konventioneller Chemotherapie und Strahlentherapie resistent sind. Basierend auf eigenen Erfahrungen und Literaturdaten ist bekannt, dass Gliome eine erhöhte Expression ausgewählter Rezeptorsysteme aufweisen. Bei Gliomen Grad II–IV wurde ein signifikanter Anstieg der Expression von Neurokinin-1 (NK-1)-Rezeptoren, für die Substanz P der Ligand ist, festgestellt. Bei direkter Verabreichung in den Tumor diffundiert Substanz P schnell und bindet an Gliomzellen. Am Zentrum in Basel (Institut für Nuklearmedizin, Universitätsspital Basel) wurde ein Derivat von Substanz P (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-Glutarsäure-4,7,10-Triessigsäure) entwickelt. Es wurde gezeigt, dass über 95 % der Gliome eine signifikant erhöhte Expression des NK-1-Rezeptorsystems aufweisen und dass das vorgeschlagene Peptid eine Fähigkeit zur spezifischen Bindung an diese Art von Rezeptor hat (von 34 Gliomgewebeproben zeigten 32 Proben eine signifikant erhöhte NK-1-Rezeptorsystemexpression). Substanz P kann mit verschiedenen Radioisotopen mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften markiert werden, einschließlich 90Y- und 177Lu-Betastrahlenemitter. Die von 90Y emittierte Betastrahlung hat eine Energie von 2,1 MeV mit einer Gewebereichweite von etwa 12 mm. Lutetium emittiert Strahlung mit einer Energie von 497 keV und einer Reichweite von 1 mm. Begrenzende Faktoren für die Verwendung von Betastrahlung sind ihre Wirkreichweite. Es besteht ein potenzielles Risiko einer Schädigung funktionell kritischer Hirnzentren, wenn sich der Tumor in der Nähe befindet. Dies war eine Prämisse für die Verwendung von Alphastrahlenemittern. Eines der untersuchten Radioisotope ist 213Bismut, das eine Energie von 5,8 MeV, aber eine Reichweite von nur 81 µm hat. Bisher wurde im Rahmen des Projekts „Verwendung radioisotopenmarkierter Substanz P bei der Behandlung von Patienten mit Hirntumoren“ (KB/204/A/201) eine lokale Gliombehandlung mit Substanz P, markiert mit Alphaemittern 213Bi und 225Ac, im Falle eines bestätigten Krankheitsrückfalls durchgeführt. Zunächst wurde eine lokale Behandlung mit [213Bi]Bi-DOTA-SP bei einer Aktivität von bis zu 11,2 GBq durchgeführt, wobei eine gute Behandlungstoleranz ohne klinisch signifikante Nebenwirkungen erreicht wurde. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,7 Monate, und das mediane Gesamtüberleben (OS) nach Krankheitsrückfall war fast doppelt so lang wie in dieser Patientengruppe erwartet, nämlich 10,9 Monate. Das mediane Gesamtüberleben ab Diagnose betrug 23,6 Monate. Nach Beginn der Behandlung mit [213Bi]Bi-DOTA-SP betrug das mediane Überleben jedoch 7,5 Monate. In Anbetracht der Schwierigkeiten bei der Markierung und Qualitätskontrolle mit einer kurzen Halbwertszeit für 213Bi (46 min) umfasste der nächste Schritt die Behandlung mit dem Alphaemitter 225Ac. Es wurde eine Studie durchgeführt, die die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis von [225Ac]Ac-DOTA-SP bei Verabreichung von Aktivitäten von 10 MBq, 20 MBq und 30 MBq bewertete. Die Behandlung wurde von den Patienten gut vertragen, mit überwiegend milden und vorübergehenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, Aphasie und Hemiparese. Die meisten Nebenwirkungen traten bei Patienten auf, die mit der 30-MBq-Dosis von [225Ac]Ac-DOTA-SP behandelt wurden; daher wurde die maximal tolerierte Dosis auf 20 MBq festgelegt. Bei einem Studienteilnehmer wurde eine Thrombozytopenie Grad 3 beobachtet, und bei den anderen Teilnehmern wurde keine Grad-3- oder Grad-4-Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung mit [225Ac]Ac-DOTA-SP berichtet. Das mediane OS ab Diagnose betrug 35 Monate und ab Rückfall 13,2 Monate. Das PFS ab Beginn der Behandlung mit [225Ac]Ac-DOTA-SP betrug 2,4 Monate.

Die vielversprechenden Ergebnisse bei der Behandlung von rezidiviertem Glioblastom Grad 3–4 nach WHO und die Rückfallrate der Erkrankung bei 95 % der Patienten bilden die Grundlage für das aktuelle Projekt, die Radioisotopentherapie 2 Monate nach Standardbehandlung einzuschließen. Ziel der Studie ist zu zeigen, ob der Einsatz von [225Ac]Ac-DOTA-SP als Adjuvanstherapie die Überlebensparameter beeinflusst: Zeit bis zur Krankheitsprogression und Gesamtüberlebenszeit.

Hauptziel: Bewertung der Wirksamkeit der lokalen zielgerichteten Therapie mit dem Alphaemitter-markierten Neuropeptid [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) unter Verwendung einer erzwungenen Diffusionsmethode bei neu diagnostizierten Gliomen WHO G3–G4 nach Erstlinientherapie.

Sekundärziel: Bewertung der Sicherheit der lokalen zielgerichteten Therapie mit dem Alphaemitter-markierten Neuropeptid [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Durchführung der Studie:

1. Qualifikationsvisite – Erhebung einer Krankengeschichte, Zusammenfassung vorheriger Diagnostik und Behandlungen – erforderliche Dokumentation aus dem Behandlungsverlauf und Bildgebungsstudien (CT-Scans und/oder MRTs) muss vorgelegt werden. Während des Gesprächs wird der Arzt alle notwendigen Informationen zur Studie geben und Fragen beantworten.

2. Reoperation mit Katheterplatzierung:

   PET/CT-Scan unter Verwendung von [68Ga]Ga-PSMA zur Angabe der Stelle für Biopsie und Katheterplatzierung. Resektion mit Biopsie oder nur Biopsie des Tumors. Katheterplatzierung (bei Läsionen mit einem Durchmesser >2 cm können bis zu 3 Katheter platziert werden). Die Katheterplatzierung findet an den Neurochirurgischen Abteilungen entweder des Universitätsklinikums (UCK) oder des Nationalen Onkologieinstituts (NIO) statt. Dies erfordert einen mehrtägigen Krankenhausaufenthalt.

3. Lokale Behandlung mit [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Die Behandlung mit [225Ac]Ac-DOTA-SP kann nicht früher als 2 Monate nach Abschluss der Strahlentherapie beginnen. Chemotherapie kann gemäß den Empfehlungen des Onkologen fortgesetzt werden. Katheterdurchgängigkeitskontrolle etwa eine Woche vor geplanter Behandlung.

   Lokale Verabreichung von 5 MBq 68Ga in einem Volumen von 1–3 ml. Bildgebung des Gehirns mit PET/CT Siemens Vision 600: 30 Minuten nach Verabreichung des Tracers.

4. Durchführung der Therapie: Patienten werden mit maximal 4 Zyklen von [225Ac]Ac-DOTA-SP behandelt. Zubereitung des Radiopharmakons: Der Markierungsvorgang wird in der Nuklearmedizinischen Abteilung an der WUM durchgeführt. Das Radioisotop 68Ga ist in der Nuklearmedizinischen Abteilung verfügbar; die Abteilung verfügt über einen registrierten 68Ge/68Ga-Generator. Das Team der Radiopharmazeuten der Abteilung besitzt die erforderlichen Qualifikationen und führt seit vielen Jahren die Markierung von Radiopharmaka mit 68Ga durch. 225Ac wird auf der Grundlage einer Kooperationsvereinbarung zwischen WUM und dem Institut für Transurane (Karlsruhe) geliefert. Nach der Markierung wird das zubereitete Produkt einer Qualitätskontrolle unterzogen, um die Markierungseffizienz und radiopharmazeutische Reinheit zu überprüfen. In jedem Fall, wenn die Markierungseffizienz unter 90 % liegt, wird das Produkt nicht an den Patienten verabreicht. Therapie: Verabreichte Aktivität von [225Ac]Ac-DOTA-SP – 20 MBq in einem Volumen von 10–20 % des Resektionskavitätenvolumens, maximale Menge SP 200 µg (kombiniert für 68Ga und 225Ac).

   1. 20–30 Minuten vor Verabreichung von [225Ac]Ac-DOTA-SP werden 250 ml 15 % Mannitol, 500 ml 0,9 % NaCl und 8 mg Dexamethason intravenös verabreicht.
   2. Unmittelbar nach Verabreichung der therapeutischen Dosis von [225Ac]Ac-DOTA-SP zusammen mit 5–10 MBq [68Ga]Ga-DOTA-SP wird eine Gehirnbildgebung durchgeführt; Akquisitionszeit 1–2 Minuten.
   3. Anschluss einer Infusionspumpe mit Kochsalzlösung und Verabreichung mit einer Rate von 0,5 ml/Stunde für 2–4 Stunden.

   4. Nach der Infusion, 2–4 Stunden nach Verabreichung von [225Ac]Ac-DOTA-SP, wird eine Gehirnbildgebung mit einer Akquisitionszeit von 4–8 Minuten und ein Ganzkörperscan durchgeführt: Akquisitionszeit ca. 10 Minuten.

      Blut- und Urintests werden 1, 2, 4 und 24 Stunden nach Verabreichung von [225Ac]Ac-DOTA-SP durchgeführt.

      Bewertung der Verteilung von [225Ac]Ac-DOTA-SP via SPECT/CT-Bildgebung:

   1. SPECT/CT-Bildgebung zu zwei Zeitpunkten: 4 Stunden nach Verabreichung des therapeutischen Radiopharmakons (nach Abschluss der PET/CT-Bildgebung) und 24 Stunden nach seiner Verabreichung.
   2. SPECT/CT-Bildgebung folgt einem quantitativen Protokoll, das in der Nuklearmedizinischen Abteilung (UCK) auf der Grundlage von Phantomstudien entwickelt wurde, einschließlich etwa 30 Minuten SPECT-Bildgebung unter Verwendung mehrerer Energie-Fenster und etwa 3 Minuten CT-Bildgebung bei reduzierten Expositionsparametern, durchgeführt zur Lokalisierung der Anreicherung des Radiopharmakons und Korrektur der Strahlungsabschwächung.

Die Radioisotopenbehandlung wird im UCK-Krankenhaus während des Krankenhausaufenthalts in der Neurochirurgischen Abteilung durchgeführt. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts hängt vom Zustand des Patienten ab; aus vorherigen Erfahrungen waren dies typischerweise 3 Tage. Frühere Erfahrungen haben eine gute Toleranz gegenüber der Behandlung mit [225Ac]Ac-DOTA-SP gezeigt. Die einzigen bemerkten Nebenwirkungen während der Therapie waren vorübergehende Gesichtsrötung, und einige Patienten erlebten Krampfanfälle (alle Patienten hatten auch vor der Therapie Krampfanfälle). Aus diesem Grund werden Patienten 24 Stunden nach der Therapie in der Neurochirurgischen Abteilung (UCK) hospitalisiert. Im Falle einer schlechten Toleranz gegenüber der experimentellen Behandlung wird diese jedoch nicht fortgesetzt. Zusätzlich wird eine Steroidtherapie eingeleitet (falls nicht bereits vorher). Im Falle eines Krampfanfalls wird eine Standard-Antikonvulsiva-Behandlung angewendet.

Vor jeder nachfolgenden Verabreichung und 2–4 Wochen nach Verabreichung von [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Laboruntersuchungen: Hämatologie, AST, ALT, Na, K, Kreatinin, Harnstoff, CRP, INR, D-Dimere.

Bewertung des Karnofsky-Leistungsstatus (KPS). Barthel-Index-Bewertung. Bewertung von Nebenwirkungen. f. Beobachtung: Der Patient sollte 24 Stunden nach der Behandlung mit [225Ac]Ac-DOTA-SP in der Neurochirurgischen Abteilung (UCK) hospitalisiert bleiben.

Körperliche Untersuchung, neurologische Beurteilung, unerwünschte Ereignisse: 24 und 48 Stunden nach der ersten Verabreichung von [225Ac]Ac-DOTA-SP: MRT mit Kontrastmittel wird alle 2 Monate zur Bewertung der Behandlungswirksamkeit und +/- 2 Wochen vor jeder Verabreichung von [225Ac]Ac-DOTA-SP durchgeführt.

Nachsorgevisiten (einschließlich Telemedizin-Optionen) werden gemäß Guter Klinischer Praxis und der therapeutischen Strategie, die im Forschungszentrum verwendet wird, alle 2 Monate während der ersten 18 Monate oder abhängig vom klinischen Status des Patienten durchgeführt.

Nach 18 Monaten finden geplante Nachsorgevisiten (einschließlich Telemedizin-Optionen) alle 3 Monate oder häufiger bei Bedarf statt.

g. Therapieabbruch: Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (gemäß der Definition im Zusammenhang mit TAT).

Begleiterkrankung, die eine weitere Behandlung verhindert. Progression der Läsion. Rückzug des Patienten aus der Studie. Veränderungen im Zustand des Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes eine weitere Behandlung unmöglich machen.

Der Prüfarzt kann entscheiden, den Patienten aus der Studie zurückzuziehen, aus unvorhergesehenen Gründen, um seine Sicherheit zu gewährleisten.

Studienendpunkte:

Primär: Zeit bis zur Progression (progressionsfreies Überleben, PFS), definiert als:

1. Klinische Progression: Klinische Verschlechterung des Leistungsstatus gemäß der Karnofsky-Skala oder Verschlechterung der neurologischen Funktion. Die Notwendigkeit der Verwendung oder Erhöhung der Kortikosteroiddosis um >50 %.
2. Progression im MRT: Lokale Progression innerhalb von < 4 cm von der Grenze der primären Läsion nach Resektion oder eine neue Läsion im MRT.

Progression der Läsion im MRT um > 25 % zwischen zwei aufeinanderfolgenden Bildgebungsstudien. In der Differentialdiagnostik sollte Strahlennekrose als behandlungsbedingter Effekt eingeschlossen werden (MRT-Perfusion und/oder Biopsie).

Sekundär: Gesamtüberleben (OS) gemessen ab dem Datum der Diagnose und Bewertung der Therapiesicherheit.

Beschreibung von Risiken und Beschwerden für Studienteilnehmer:

Basierend auf aktuellen Erfahrungen mit der Behandlung von [225Ac]Ac-DOTA-SP wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung waren Krampfanfälle (bei allen Patienten zuvor vor der Therapie bemerkt). In Laboruntersuchungen wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen identifiziert. Es gibt keine schlüssigen wissenschaftlichen Beweise, die darauf hindeuten, dass die verabreichte lokale Radioaktivität ein Risiko für die Entwicklung von Krebs oder erblichen Defekten darstellt. Aktuelle Daten deuten auf eine Verlängerung von PFS und OS mit der Verwendung von lokaler Behandlung mit [225Ac]Ac-DOTA-SP bei Patienten mit Tumorprogression hin. Es gibt keine Beweise für seine Wirksamkeit als ergänzende Behandlung nach Standardtherapie.