신규 진단 신경교종(WHO G3-G4)에서 알파 방출체 [225Ac]Ac-DOTA-SP(TAT)를 이용한 국소 표적 치료

배경: 뇌종양은 모든 암 질환의 1.35%를 차지하며 암 환자의 2.2%에서 사망을 초래합니다(2005년 암 통계). 가장 흔한 뇌종양 유형은 교종입니다. 연령대에 따라 중추신경계 종양의 40%~90%를 차지합니다. 악성 교종의 발생률은 연간 10만 명당 0.5~2명입니다. 남성이 더 자주 영향을 받으며, 보통 50대와 60대에 발생합니다. 폴란드 인구에서는 매년 약 1300명이 교종으로 진단되며, 이 중 약 600건이 악성 교종입니다. 표준 치료 접근법에는 수술 치료, 방사선 치료, 화학 요법이 포함됩니다. 현재 인정된 치료 요법에도 불구하고, 종양 유형에 따른 생존 기간은 1~3년입니다. 일반적인 경과에서는 사용된 치료법, 수술 범위 및 기타 예후 인자에 관계없이 성장 과정의 진행이 일정 시간 후에 발생합니다. 화학 요법의 사용은 종양 유형에 따라 생존 기간을 수 주에서 수십 주 연장합니다. 이 데이터는 다른 형태의 치료법을 모색할 필요성을 나타냅니다. 뇌 교종은 침윤성 특성을 지니므로 효과적인 약물은 종양 내에서 자유롭게 확산되고 암 세포에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 나타내야 할 것으로 보입니다. 선택된 펩타이드가 이러한 특성을 나타냅니다. 세포(암 세포 포함) 기능을 조절하는 메커니즘 중 하나는 세포막에 위치한 수용체 시스템을 포함합니다. 이들은 특정 펩타이드와의 반응에 높은 특이성을 보입니다. 일부 수용체 시스템의 발현은 특정 종양 유형의 세포에서 현저히 증가합니다. 이 특성은 방사성 동위원소로 표지된 펩타이드를 종양학에서 진단 및 치료에 사용하는 기초가 됩니다. 펩타이드는 암 세포에 결합하고, 부착된 방사성 동위원소가 방출하는 이온화 방사선은 병리적 변화의 퇴행을 초래합니다. 이 방법은 전 세계적으로 소수의 센터에서만 개발되었으며 현재 일부 림프종(90Y 또는 131I로 표지된 항-CD-20 항체) 및 신경내분비 종양(90Y, 177Lu로 표지된 소마토스타틴 유사체) 치료에 사용되고 있습니다. 이 방법의 장점은 기존 화학 요법 및 방사선 치료에 내성을 보이는 종양을 치료할 수 있는 능력입니다. 자체 경험과 문헌 자료를 바탕으로, 교종이 선택된 수용체 시스템의 발현 증가를 보인다는 것이 알려져 있습니다. II-IV 등급 교종에서는 리간드가 substance P인 neurokinin-1(NK-1) 수용체에 대한 발현이 현저히 증가한 것으로 나타났습니다. 종양에 직접 투여될 때, substance P는 빠른 확산과 교종 세포에 대한 결합을 겪습니다. 바젤 센터(바젤 대학 병원 핵의학 연구소)에서 substance P 유도체(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-glutaric acid-4,7,10-triacetic acid)가 개발되었습니다. 교종의 95% 이상이 NK-1 수용체 시스템의 발현이 현저히 증가하며, 제안된 펩타이드가 이 유형의 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 능력이 있음이 입증되었습니다(34개 교종 조직 샘플 중 32개 샘플에서 NK-1 수용체 시스템 발현이 현저히 증가함). Substance P는 물리적 특성이 다른 다양한 방사성 동위원소(90Y 및 177Lu 베타 방사선 방출체 포함)로 표지될 수 있습니다. 90Y가 방출하는 베타 방사선의 에너지는 2.1 MeV이며, 조직 내 범위는 약 12mm입니다. 루테튬은 497 keV의 에너지로 방사선을 방출하며, 범위는 1mm입니다. 베타 방사선 사용의 제한 요인으로는 작용 범위가 포함됩니다. 종양이 인접해 있을 경우 기능적으로 중요한 뇌 중심에 손상을 줄 수 있는 잠재적 위험이 있습니다. 이는 알파 방사선 방출체 사용의 전제가 되었습니다. 연구된 방사성 동위원소 중 하나는 213비스무트로, 에너지는 5.8 MeV이지만 범위는 81μm로 제한됩니다. 현재까지 "방사성 동위원소로 표지된 Substance P를 이용한 뇌종양 환자 치료" 프로젝트(KB/204/A/201)의 일환으로, 질병 재발이 확인된 경우 알파 방출체 213Bi 및 225Ac로 표지된 substance P를 사용한 국소 교종 치료가 제공되었습니다. 초기에는 최대 11.2 GBq의 활성도로 [213Bi]Bi-DOTA-SP를 사용한 국소 치료를 수행하여 임상적으로 의미 있는 부작용 없이 좋은 치료 내성을 달성했습니다. 무진행 생존 기간(PFS)은 2.7개월이었으며, 질병 재발 후 중앙 전체 생존 기간(OS)은 이 환자 군에서 예상되는 것보다 거의 두 배 길어 10.9개월이었습니다. 진단 시점부터의 중앙 전체 생존 기간은 23.6개월이었습니다. 그러나 [213Bi]Bi-DOTA-SP 치료 시작 후 중앙 생존 기간은 7.5개월이었습니다. 213Bi의 짧은 반감기(46분)로 인한 표지 및 품질 관리의 어려움을 고려하여, 다음 단계에서는 알파 방출체 225Ac를 사용한 치료가 포함되었습니다. [225Ac]Ac-DOTA-SP의 최대 허용 용량 결정을 평가하는 연구가 수행되어 10 MBq, 20 MBq 및 30 MBq의 활성도를 투여했습니다. 치료는 환자들에게 잘 견디었으며, 주로 경미하고 일시적인 부작용(발작, 실어증, 반신마비)이 발생했습니다. 대부분의 부작용은 30 MBq 용량의 [225Ac]Ac-DOTA-SP로 치료받은 환자에서 발생했으며, 따라서 최대 허용 용량은 20 MBq로 결정되었습니다. 한 연구 참가자에서 3등급 혈소판감소증이 관찰되었으며, 다른 참가자에서는 [225Ac]Ac-DOTA-SP 치료와 관련된 3등급 또는 4등급 독성이 보고되지 않았습니다. 진단 시점부터의 중앙 OS는 35개월이었으며, 재발 시점부터는 13.2개월이었습니다. [225Ac]Ac-DOTA-SP 치료 시작부터의 PFS는 2.4개월이었습니다.

WHO에 따른 3-4등급 재발성 교모세포종 치료에서의 유망한 결과와 95%의 환자에서 질병 재발률이 표준 치료 후 2개월에 방사성 동위원소 치료를 포함시키는 현재 프로젝트의 기초를 형성합니다. 연구의 목적은 보조 요법으로 [225Ac]Ac-DOTA-SP의 사용이 생존 매개변수(질병 진행 시간 및 전체 생존 기간)에 영향을 미치는지 입증하는 것입니다.

주요 목적: 일차 치료 후 새로 진단된 교종 WHO G3-G4의 경우 강제 확산 방법을 사용하여 알파 방출체로 표지된 신경펩타이드 [225Ac]Ac-DOTA-SP(TAT)를 이용한 국소 표적 치료의 효능을 평가합니다.

부차적 목적: 알파 방출체로 표지된 신경펩타이드 [225Ac]Ac-DOTA-SP(TAT)를 이용한 국소 표적 치료의 안전성을 평가합니다.

연구 수행:

1. 자격 평가 방문 - 병력 수집, 이전 진단 및 치료 요약 - 치료 과정 및 영상 연구(CT 스캔 및/또는 MRI)의 필요 문서를 제공해야 합니다. 논의 중에 의사는 연구에 관한 모든 필요한 정보를 제공하고 질문에 답변할 것입니다.

2. 재수술 및 카테터 배치:

   생검 및 카테터 배치 부위를 표시하기 위해 [68Ga]Ga-PSMA를 사용한 PET/CT 스캔. 종양의 절제 생검 또는 단순 생검. 카테터 배치(직경 >2cm인 병변의 경우 최대 3개의 카테터 배치 가능). 카테터 배치는 대학 임상 센터(UCK) 또는 국립 종양학 연구소(NIO)의 신경외과에서 이루어집니다. 이는 수일간의 입원이 필요합니다.

3. [225Ac]Ac-DOTA-SP를 이용한 국소 치료:

   [225Ac]Ac-DOTA-SP 치료는 방사선 치료 종료 후 2개월 이전에 시작할 수 없습니다. 종양 전문의의 권고에 따라 화학 요법은 계속될 수 있습니다. 계획된 치료 약 1주일 전 카테터 개통성 확인.

   1-3ml 부피로 5 MBq의 68Ga 국소 투여. 추적자 투여 30분 후 Siemens Vision 600 PET/CT를 이용한 뇌 영상 촬영.

4. 치료 수행: 환자는 최대 4회의 [225Ac]Ac-DOTA-SP 주기로 치료받을 것입니다. 방사성의약품 준비: 표지 절차는 WUM의 핵의학과에서 수행됩니다. 방사성 동위원소 68Ga는 핵의학과에서 이용 가능하며, 해당 부서는 등록된 68Ge/68Ga 발생기를 보유하고 있습니다. 부서의 방사성약학자 팀은 필요한 자격을 갖추고 있으며 수년간 68Ga를 사용한 방사성의약품 표지를 수행해 왔습니다. 225Ac는 WUM과 카를스루에 초우란 원소 연구소 간의 협력 협정에 따라 공급됩니다. 표지 후, 준비된 제품은 표지 효율 및 방사성의약품 순도를 확인하기 위한 품질 관리 과정을 거칩니다. 어떤 경우에도 표지 효율이 90% 미만인 경우 제품은 환자에게 투여되지 않습니다. 치료: 투여된 [225Ac]Ac-DOTA-SP 활성도 - 절제 공동 부피의 10-20% 부피로 20 MBq, 최대 SP 양 200μg(68Ga 및 225Ac 합산).

   1. [225Ac]Ac-DOTA-SP 투여 20-30분 전, 15% 만니톨 250ml, 0.9% NaCl 500ml 및 덱사메타손 8mg을 정맥 주사합니다.
   2. 치료 용량의 [225Ac]Ac-DOTA-SP와 5-10 MBq의 [68Ga]Ga-DOTA-SP를 투여한 직후 뇌 영상 촬영을 수행합니다; 획득 시간 1-2분.
   3. 식염수가 연결된 주입 펌프 연결 및 2-4시간 동안 0.5ml/시간 속도로 투여.

   4. 주입 후, [225Ac]Ac-DOTA-SP 투여 2-4시간 후, 획득 시간 4-8분 동안 뇌 영상 촬영 및 전신 스캔: 획득 시간 약 10분.

      [225Ac]Ac-DOTA-SP 투여 후 1, 2, 4, 24시간에 혈액 및 소변 검사를 수행합니다.

      SPECT/CT 영상을 통한 [225Ac]Ac-DOTA-SP 분포 평가:

   1. 두 시점에서 SPECT/CT 영상: 치료용 방사성의약품 투여 4시간 후(PET/CT 영상 완료 후) 및 투여 24시간 후.
   2. SPECT/CT 영상은 팬텀 연구를 기반으로 핵의학과(UCK)에서 개발된 정량적 프로토콜에 따라 수행되며, 다중 에너지 창을 사용한 약 30분의 SPECT 영상 및 방사성의약품 축적 위치 파악 및 방사선 감쇠 보정을 위해 수행되는 감소된 노출 매개변수로 약 3분의 CT 영상을 포함합니다.

방사성 동위원소 치료는 UCK 병원에서, 신경외과 입원 중에 수행됩니다. 입원 기간은 환자의 상태에 따라 달라질 것입니다; 이전 경험에 따르면 일반적으로 3일이었습니다. 이전 경험은 [225Ac]Ac-DOTA-SP 치료에 대한 좋은 내성을 보여주었습니다. 치료 중 유일하게 관찰된 부작용은 일시적인 얼굴 홍조였으며, 일부 환자는 발작을 경험했습니다(모든 환자는 치료 전에도 발작이 기록됨). 이러한 이유로 환자는 치료 후 24시간 동안 신경외과(UCK)에 입원하게 됩니다. 그러나 실험적 치료에 대한 내성이 좋지 않은 경우 치료는 계속되지 않습니다. 추가적으로, 스테로이드 치료가 시작될 것입니다(이전에 시작되지 않았다면). 발작 발생 시 표준 항경련제 치료가 적용될 것입니다.

각 후속 투여 전 및 [225Ac]Ac-DOTA-SP 투여 후 2-4주:

검사실 검사: 혈액학, AST, ALT, Na, K, 크레아티닌, 요소, CRP, INR, D-이량체.

카르노프스키 수행 상태(KPS) 평가. 바르텔 지수 평가. 부작용 평가. f. 관찰: 환자는 [225Ac]Ac-DOTA-SP 치료 후 24시간 동안 신경외과(UCK)에 입원해야 합니다.

신체 검사, 신경학적 평가, 부작용: [225Ac]Ac-DOTA-SP 첫 투여 후 24시간 및 48시간: 치료 효능 평가 및 각 [225Ac]Ac-DOTA-SP 투여 전 +/- 2주에 조영제 MRI를 2개월마다 수행합니다.

추적 방문(원격의료 옵션 포함)은 임상시험관리기준 및 연구 센터에서 사용되는 치료 전략에 따라 처음 18개월 동안 2개월마다 또는 환자의 임상 상태에 따라 수행됩니다.

18개월 후, 예정된 추적 방문(원격의료 옵션 포함)은 3개월마다 또는 필요 시 더 자주 이루어집니다.

g. 치료 중단: 심각한 부작용 발생(TAT 관련 정의에 따라). 추가 치료를 방해하는 동반 질환. 병변의 진행. 환자의 연구 철회. 연구자의 판단에 따라 추가 치료를 불가능하게 하는 환자 상태 변화.

연구자는 예기치 않은 이유로 환자의 안전을 보장하며 연구에서 환자를 철회할 수 있습니다.

연구 종점:

주요: 진행 시간(무진행 생존 기간, PFS), 다음과 같이 정의됨:

1. 임상적 진행: 카르노프스키 척도에 따른 수행 상태의 임상적 악화 또는 신경 기능 악화. 코르티코스테로이드 사용 또는 용량 증가 >50% 필요성.
2. MRI상 진행: 절제 후 일차 병변 경계로부터 <4cm 이내의 국소 진행 또는 MRI상 새로운 병변. 두 연속 영상 연구 간 MRI상 병변 진행 >25%. 감별 진단에서 방사선 괴사가 치료 관련 효과로 포함되어야 합니다(MRI 관류 및/또는 생검).

부차적: 진단 날짜부터 측정된 전체 생존 기간(OS) 및 치료 안전성 평가.

연구 참가자에 대한 위험 및 불편 사항 설명:

[225Ac]Ac-DOTA-SP 치료에 대한 현재 경험을 바탕으로, 임상적으로 의미 있는 부작용은 관찰되지 않았습니다. 가장 자주 보고된 부작용은 발작이었습니다(모든 환자에서 치료 전에 기록됨). 검사실 검사에서 임상적으로 의미 있는 부작용은 확인되지 않았습니다. 투여된 국소 방사능이 암 또는 유전적 결함 발생 위험을 초래한다는 결정적인 과학적 증거는 없습니다. 현재 데이터는 종양 진행 환자에서 [225Ac]Ac-DOTA-SP 국소 치료 사용 시 PFS 및 OS 연장을 시사합니다. 표준 치료 후 보충 치료로서의 효능에 대한 증거는 없습니다.