Terapia Local e Direcionada com Emissor Alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) em Glioma Recentemente Diagnosticado (OMS G3-G4)

Contexto: Os tumores cerebrais representam 1,35% de todas as condições cancerígenas e causam mortes em 2,2% dos doentes oncológicos (Cancer Facts and Figures 2005). O tipo mais comum de tumores cerebrais são os gliomas. Dependendo do grupo etário, representam 40%-90% dos tumores do sistema nervoso central. A incidência de gliomas malignos é de 0,5-2 por 100.000 pessoas por ano. Os homens são mais frequentemente afetados, geralmente na faixa dos 50 e 60 anos. Na população polaca, aproximadamente 1300 pessoas são diagnosticadas com gliomas anualmente, incluindo cerca de 600 casos de gliomas malignos. A abordagem terapêutica padrão inclui tratamento cirúrgico, radioterapia e quimioterapia. Apesar do regime de tratamento atualmente aceite, os tempos de sobrevivência, dependendo do tipo de tumor, variam de 1 a 3 anos. Num curso típico, independentemente da terapia utilizada, da extensão da cirurgia e de outros fatores prognósticos, a progressão do processo de crescimento ocorre após algum tempo. A utilização de quimioterapia prolonga o tempo de sobrevivência, dependendo do tipo de tumor, em várias a várias dezenas de semanas. Estes dados indicam a necessidade de procurar outras formas de tratamento. Como os gliomas cerebrais são de natureza infiltrativa, parece que um fármaco eficaz deve exibir a capacidade de difusão livre dentro do tumor e ligar-se especificamente às células cancerígenas. Péptidos selecionados exibem tais propriedades. Um dos mecanismos que regula a função celular (incluindo células cancerígenas) envolve sistemas de recetores localizados na membrana celular. Estes mostram uma alta especificidade de reação com péptidos específicos. A expressão de alguns sistemas de recetores aumenta significativamente nas células de tipos tumorais específicos. Esta propriedade está na base da utilização de péptidos marcados com radioisótopos no diagnóstico e tratamento em oncologia. Os péptidos ligam-se às células cancerígenas, e a radiação ionizante emitida pelo radioisótopo anexado leva à regressão das alterações patológicas. Este método é desenvolvido apenas em alguns centros em todo o mundo e é atualmente utilizado, entre outros, no tratamento de certos tipos de linfomas (anticorpo anti-CD-20 marcado com 90Y ou 131I) e tumores neuroendócrinos (análogos da somatostatina marcados com 90Y, 177Lu). O benefício deste método é a capacidade de tratar tumores que exibem resistência à quimioterapia e radioterapia convencionais. Com base em experiências próprias e dados da literatura, sabe-se que os gliomas mostram um aumento da expressão de sistemas de recetores selecionados. Em gliomas de grau II-IV, foi notado um aumento significativo na expressão de recetores de neurocinina-1 (NK-1), para os quais a substância P é o ligando. Quando administrada diretamente no tumor, a substância P sofre difusão rápida e ligação às células do glioma. No centro de Basileia (Instituto de Medicina Nuclear, Hospital Universitário de Basileia), foi desenvolvido um derivado da substância P (1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-ácido glutárico-4,7,10-triacético). Foi demonstrado que mais de 95% dos gliomas exibem um aumento significativo da expressão do sistema de recetores NK-1, e que o péptido proposto tem uma capacidade de ligação específica a este tipo de recetor (de 34 amostras de tecido de glioma, 32 amostras mostraram um aumento significativo da expressão do sistema de recetores NK-1). A substância P pode ser marcada com vários radioisótopos com diferentes propriedades físicas, incluindo emissores de radiação beta 90Y e 177Lu. A radiação beta emitida pelo 90Y tem uma energia de 2,1 MeV, com um alcance no tecido de cerca de 12 mm. O lutécio emite radiação com uma energia de 497 keV, com um alcance de 1 mm. Os fatores limitantes para a utilização da radiação beta incluem o seu alcance de ação. Existe um risco potencial de dano a centros cerebrais funcionalmente críticos se o tumor estiver localizado nas proximidades. Esta foi uma premissa para a utilização de emissores de radiação alfa. Um dos radioisótopos estudados é o 213Bismuto, que tem uma energia de 5,8 MeV, mas um alcance limitado a apenas 81 µm. Até à data, no âmbito do projeto "Utilização de Substância P Marcada com Radioisótopo no Tratamento de Doentes com Tumores Cerebrais" (KB/204/A/201), foi fornecido tratamento local de glioma utilizando substância P marcada com emissores alfa 213Bi e 225Ac no caso de recidiva da doença confirmada. Inicialmente, o tratamento local foi realizado utilizando [213Bi]Bi-DOTA-SP a uma atividade de até 11,2 GBq, alcançando boa tolerância ao tratamento sem efeitos secundários clinicamente significativos. A sobrevivência livre de progressão (SLP) foi de 2,7 meses, e a sobrevivência global mediana (SG) após recidiva da doença foi quase duas vezes maior do que o esperado neste grupo de doentes, totalizando 10,9 meses. A sobrevivência global mediana desde o diagnóstico foi de 23,6 meses. No entanto, após o início do tratamento com [213Bi]Bi-DOTA-SP, a sobrevivência mediana foi de 7,5 meses. Considerando as dificuldades na marcação e controlo de qualidade com uma meia-vida curta para o 213Bi (46 min), o próximo passo envolveu o tratamento com o emissor alfa 225Ac. Foi realizado um estudo avaliando a determinação da dose máxima tolerada de [225Ac]Ac-DOTA-SP, administrando atividades de 10 MBq, 20 MBq e 30 MBq. O tratamento foi bem tolerado pelos doentes, com efeitos adversos predominantemente ligeiros e transitórios, como convulsões, afasia e hemiparesia. A maioria dos efeitos adversos ocorreu em doentes tratados com a dose de 30 MBq de [225Ac]Ac-DOTA-SP; portanto, a dose máxima tolerada foi determinada como 20 MBq. Trombocitopenia de grau 3 foi observada num participante do estudo, e nenhuma toxicidade de grau 3 ou 4 relacionada com o tratamento com [225Ac]Ac-DOTA-SP foi relatada nos outros participantes. A SG mediana desde o diagnóstico foi de 35 meses, e desde a recidiva, foi de 13,2 meses. A SLP desde o início do tratamento com [225Ac]Ac-DOTA-SP foi de 2,4 meses.

Os resultados promissores no tratamento de glioblastoma recidivante grau 3-4 de acordo com a OMS e a taxa de recidiva da doença em 95% dos doentes formam a base para o projeto atual de incluir terapia com radioisótopos 2 meses após o tratamento padrão. O objetivo do estudo é demonstrar se a utilização de [225Ac]Ac-DOTA-SP como terapia adjuvante afeta os parâmetros de sobrevivência: tempo até à progressão da doença e tempo de sobrevivência global.

Objetivo Principal: Avaliar a eficácia da terapia local direcionada com o neuropéptido marcado com emissor alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) utilizando um método de difusão forçada em casos de glioma recém-diagnosticado OMS G3-G4 após tratamento de primeira linha.

Objetivo Secundário: Avaliar a segurança da terapia local direcionada com o neuropéptido marcado com emissor alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Realização do Estudo:

1. Visita de qualificação - recolha de historial médico, resumo de diagnósticos e tratamentos anteriores - documentação necessária do curso de tratamento e estudos de imagem (TCs e/ou RMs) deve ser fornecida. Durante a discussão, o médico fornecerá todas as informações necessárias sobre o estudo e responderá a quaisquer perguntas.

2. Reoperação com Colocação de Cateter:

   PET/TC utilizando [68Ga]Ga-PSMA para indicar o local para biópsia e colocação de cateter. Ressecção com biópsia ou apenas a biópsia do tumor. Colocação de cateter (para lesões com diâmetro >2 cm, podem ser colocados até 3 cateteres). A colocação do cateter terá lugar nos Departamentos de Neurocirurgia do Centro Clínico Universitário (UCK) ou do Instituto Nacional de Oncologia (NIO). Isto requer vários dias de hospitalização.

3. Tratamento Local com [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   O tratamento com [225Ac]Ac-DOTA-SP não pode começar antes de 2 meses após a conclusão da radioterapia. A quimioterapia pode ser continuada de acordo com as recomendações do oncologista. Controlo da patência do cateter cerca de uma semana antes do tratamento planeado.

   Administração local de 5 MBq de 68Ga num volume de 1-3 ml. Imagiologia do cérebro utilizando PET/TC Siemens Vision 600: 30 minutos após a administração do marcador.

4. Realização da Terapia: Os doentes serão tratados com um máximo de 4 ciclos de [225Ac]Ac-DOTA-SP. Preparação do Radiofármaco: O procedimento de marcação será realizado no Departamento de Medicina Nuclear da WUM. O radioisótopo 68Ga está disponível no Departamento de Medicina Nuclear; o departamento possui um gerador 68Ge/68Ga registado. A equipa de radiofarmacêuticos do departamento possui as qualificações necessárias e tem realizado marcação de radiofármacos utilizando 68Ga há muitos anos. O 225Ac será fornecido com base num acordo de cooperação entre a WUM e o Instituto de Elementos Transurânicos (Karlsruhe). Após a marcação, o produto preparado será submetido a controlo de qualidade para verificar a eficiência da marcação e a pureza radiofarmacêutica. Em qualquer caso, se a eficiência da marcação for inferior a 90%, o produto não será administrado ao doente. Terapia: Atividade administrada de [225Ac]Ac-DOTA-SP - 20 MBq num volume de 10-20% do volume da cavidade de ressecção, quantidade máxima de SP 200 µg (combinada para 68Ga e 225Ac).

   1. 20-30 minutos antes de administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP, serão administrados por via intravenosa 250 ml de manitol a 15%, 500 ml de NaCl a 0,9% e 8 mg de dexametasona.
   2. Imediatamente após administrar a dose terapêutica de [225Ac]Ac-DOTA-SP juntamente com 5-10 MBq de [68Ga]Ga-DOTA-SP, será realizada imagiologia cerebral; tempo de aquisição 1-2 minutos.
   3. Conexão de uma bomba de infusão com soro fisiológico e administração a uma taxa de 0,5 ml/hora durante 2-4 horas.

   4. Após a infusão, 2-4 horas após administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP, será realizada imagiologia cerebral com um tempo de aquisição de 4-8 minutos, e uma varredura de corpo inteiro: tempo de aquisição aprox. 10 minutos.

      Testes sanguíneos e urinários serão realizados 1, 2, 4 e 24 horas após administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Avaliação da Distribuição de [225Ac]Ac-DOTA-SP via Imagiologia SPECT/TC:

   1. Imagiologia SPECT/TC em dois momentos: 4 horas após a administração do radiofármaco terapêutico (após a conclusão da imagiologia PET/TC) e 24 horas após a sua administração.
   2. A imagiologia SPECT/TC seguirá um protocolo quantitativo desenvolvido no Departamento de Medicina Nuclear (UCK) com base em estudos de fantomas, incluindo cerca de 30 minutos de imagiologia SPECT utilizando múltiplas janelas de energia e aproximadamente 3 minutos de imagiologia TC com parâmetros de exposição reduzidos, realizados para localizar a acumulação do radiofármaco e corrigir a atenuação da radiação.

O tratamento com radioisótopos será realizado no hospital UCK, durante hospitalização no Departamento de Neurocirurgia. A duração da hospitalização dependerá da condição do doente; de experiências anteriores, isto tem sido tipicamente 3 dias. Experiências anteriores mostraram boa tolerância ao tratamento com [225Ac]Ac-DOTA-SP. Os únicos efeitos secundários notados durante a terapia foram rubor facial transitório, e alguns doentes experienciaram convulsões (todos os doentes tinham convulsões registadas antes da terapia também). Por esta razão, os doentes serão hospitalizados durante 24 horas após a terapia no Departamento de Neurocirurgia (UCK). No entanto, no caso de má tolerância ao tratamento experimental, este não será continuado. Além disso, será iniciada terapia com esteroides (se não tiver sido anteriormente). No caso de uma convulsão, será aplicado tratamento anticonvulsivante padrão.

Antes de cada administração subsequente e 2-4 semanas após administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Testes laboratoriais: Hematologia, AST, ALT, Na, K, creatinina, ureia, PCR, INR, D-dímeros.

Avaliação do Estado de Desempenho de Karnofsky (KPS). Avaliação do Índice de Barthel. Avaliação de efeitos adversos. f. Observação: O doente deve permanecer hospitalizado no Departamento de Neurocirurgia (UCK) durante 24 horas após o tratamento com [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Exame físico, avaliação neurológica, eventos adversos: 24 e 48 horas após a primeira administração de [225Ac]Ac-DOTA-SP: RM com contraste será realizada a cada 2 meses para avaliar a eficácia do tratamento e +/- 2 semanas antes de cada administração de [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Visitas de seguimento (incluindo opções de telemedicina) serão realizadas de acordo com a Boa Prática Clínica e a estratégia terapêutica utilizada no centro de investigação, a cada 2 meses durante os primeiros 18 meses ou dependendo do estado clínico do doente.

Após 18 meses, visitas de seguimento agendadas (incluindo opções de telemedicina) terão lugar a cada 3 meses ou mais frequentemente se necessário.

g. Descontinuação da Terapia: A ocorrência de eventos adversos graves (de acordo com a definição relacionada com TAT).

Doença coexistente que impeça tratamento adicional. Progressão da lesão. Retirada do doente do estudo. Alterações na condição do doente que, na opinião do investigador, tornem o tratamento adicional impossível.

O investigador pode decidir retirar o doente do estudo por razões imprevistas, garantindo a sua segurança.

Pontos Finais do Estudo:

Primário: tempo até à progressão (sobrevivência livre de progressão, SLP), definido como:

1. Progressão Clínica: Deterioração clínica do estado de desempenho de acordo com a escala de Karnofsky ou agravamento da função neurológica. A necessidade de utilizar ou aumentar a dose de corticosteroides em >50%.
2. Progressão na RM: Progressão local dentro de < 4 cm da borda da lesão primária após ressecção ou uma nova lesão na RM.

Progressão da lesão na RM em > 25% entre dois estudos de imagem consecutivos. No diagnóstico diferencial, a necrose por radiação deve ser incluída como um efeito relacionado com o tratamento (perfusão por RM e/ou biópsia).

Secundário: sobrevivência global (SG) medida desde a data do diagnóstico e avaliação da segurança da terapia.

Descrição de Riscos e Desconfortos para Participantes do Estudo:

Com base em experiências atuais com o tratamento de [225Ac]Ac-DOTA-SP, não foram observados efeitos secundários clinicamente significativos. O efeito secundário mais frequentemente relatado foram convulsões (em todos os doentes previamente registados antes da terapia). Nenhum efeito secundário clinicamente significativo foi identificado em testes laboratoriais. Não há evidência científica conclusiva indicando que a radioatividade local administrada representa um risco de desenvolver cancro ou defeitos hereditários. Dados atuais sugerem uma extensão da SLP e SG com a utilização de tratamento local com [225Ac]Ac-DOTA-SP em doentes com progressão tumoral. Não há evidência da sua eficácia como tratamento suplementar após terapia padrão.