Lokalna, celowana terapia z wykorzystaniem emitera alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) w nowo rozpoznanych glejakach (WHO G3-G4)

Tło: Guzy mózgu stanowią 1,35% wszystkich schorzeń nowotworowych i powodują zgony u 2,2% pacjentów onkologicznych (Cancer Facts and Figures 2005). Najczęstszym typem guzów mózgu są glejaki. W zależności od grupy wiekowej stanowią one 40%-90% guzów ośrodkowego układu nerwowego. Częstość występowania złośliwych glejaków wynosi 0,5-2 na 100 000 osób rocznie. Mężczyźni są częściej dotknięci, zazwyczaj w wieku 50-60 lat. W populacji polskiej rocznie diagnozuje się około 1300 osób z glejakami, w tym około 600 przypadków złośliwych glejaków. Standardowe podejście terapeutyczne obejmuje leczenie chirurgiczne, radioterapię i chemioterapię. Pomimo obecnie akceptowanego schematu leczenia, czas przeżycia – w zależności od typu guza – waha się od 1 do 3 lat. W typowym przebiegu, niezależnie od stosowanej terapii, zakresu operacji i innych czynników prognostycznych, progresja procesu wzrostu następuje po pewnym czasie. Stosowanie chemioterapii wydłuża czas przeżycia – w zależności od typu guza – o kilka do kilkudziesięciu tygodni. Dane te wskazują na potrzebę poszukiwania innych form leczenia. Ponieważ glejaki mózgu mają charakter naciekający, wydaje się, że skuteczny lek powinien wykazywać zdolność do swobodnej dyfuzji w obrębie guza i specyficznego wiązania się z komórkami nowotworowymi. Wybrane peptydy wykazują takie właściwości. Jednym z mechanizmów regulujących funkcję komórki (w tym komórki nowotworowej) są układy receptorowe zlokalizowane w błonie komórkowej. Wykazują one wysoką specyficzność reakcji z określonymi peptydami. Ekspresja niektórych układów receptorowych znacząco wzrasta w komórkach określonych typów nowotworów. Ta właściwość leży u podstaw zastosowania znakowanych radioizotopami peptydów w diagnostyce i leczeniu w onkologii. Peptydy wiążą się z komórkami nowotworowymi, a promieniowanie jonizujące emitowane przez przyłączony radioizotop prowadzi do regresji zmian patologicznych. Ta metoda jest rozwijana tylko w kilku ośrodkach na świecie i jest obecnie stosowana m.in. w leczeniu niektórych typów chłoniaków (przeciwciało anty-CD-20 znakowane 90Y lub 131I) i guzów neuroendokrynnych (analogi somatostatyny znakowane 90Y, 177Lu). Korzyścią tej metody jest możliwość leczenia guzów wykazujących oporność na konwencjonalną chemioterapię i radioterapię. Na podstawie własnych doświadczeń i danych literaturowych wiadomo, że glejaki wykazują zwiększoną ekspresję wybranych układów receptorowych. W glejakach stopnia II-IV odnotowano znaczący wzrost ekspresji receptorów neurokininy-1 (NK-1), dla których ligandem jest substancja P. Po podaniu bezpośrednio do guza, substancja P ulega szybkiej dyfuzji i wiązaniu z komórkami glejaka. W ośrodku w Bazylei (Instytut Medycyny Nuklearnej, Szpital Uniwersytecki w Bazylei) opracowano pochodną substancji P (kwas 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1-glutarowy-4,7,10-trójoctowy). Wykazano, że ponad 95% glejaków wykazuje znacząco zwiększoną ekspresję układu receptorowego NK-1, oraz że proponowany peptyd ma zdolność specyficznego wiązania się z tego typu receptorem (spośród 34 próbek tkanki glejaka, 32 próbki wykazały znacząco zwiększoną ekspresję układu receptorowego NK-1). Substancję P można znakować różnymi radioizotopami o różnych właściwościach fizycznych, w tym emiterami promieniowania beta 90Y i 177Lu. Promieniowanie beta emitowane przez 90Y ma energię 2,1 MeV, z zasięgiem w tkance około 12 mm. Lutet emituje promieniowanie o energii 497 keV, z zasięgiem 1 mm. Czynnikami ograniczającymi dla zastosowania promieniowania beta jest jego zasięg działania. Istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia funkcjonalnie krytycznych ośrodków mózgu, jeśli guz znajduje się w ich pobliżu. To było przesłanką do zastosowania emiterów promieniowania alfa. Jednym z badanych radioizotopów jest 213Bizmut, który ma energię 5,8 MeV, ale zasięg ograniczony do zaledwie 81 μm. Do tej pory, w ramach projektu "Zastosowanie znakowanej radioizotopowo substancji P w leczeniu pacjentów z guzami mózgu" (KB/204/A/201), przeprowadzono miejscowe leczenie glejaka przy użyciu substancji P znakowanej emiterami alfa 213Bi i 225Ac w przypadku potwierdzonego nawrotu choroby. Początkowo leczenie miejscowe przeprowadzono przy użyciu [213Bi]Bi-DOTA-SP o aktywności do 11,2 GBq, osiągając dobrą tolerancję leczenia bez klinicznie istotnych działań niepożądanych. Przeżycie wolne od progresji (PFS) wyniosło 2,7 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia (OS) po nawrocie choroby była prawie dwukrotnie dłuższa niż oczekiwana w tej grupie pacjentów, wynosząc 10,9 miesięcy. Mediana całkowitego przeżycia od diagnozy wyniosła 23,6 miesiąca. Jednak po rozpoczęciu leczenia [213Bi]Bi-DOTA-SP mediana przeżycia wyniosła 7,5 miesiąca. Biorąc pod uwagę trudności w znakowaniu i kontroli jakości przy krótkim okresie półtrwania dla 213Bi (46 min), kolejnym krokiem było leczenie z użyciem emitera alfa 225Ac. Przeprowadzono badanie oceniające określenie maksymalnej tolerowanej dawki [225Ac]Ac-DOTA-SP, podając aktywności 10 MBq, 20 MBq i 30 MBq. Leczenie było dobrze tolerowane przez pacjentów, z przeważnie łagodnymi i przemijającymi działaniami niepożądanymi, takimi jak drgawki, afazja i niedowład połowiczy. Większość działań niepożądanych wystąpiła u pacjentów leczonych dawką 30 MBq [225Ac]Ac-DOTA-SP; stąd maksymalną tolerowaną dawkę określono na 20 MBq. Małopłytkowość stopnia 3 zaobserwowano u jednego uczestnika badania, a u pozostałych uczestników nie zgłoszono toksyczności stopnia 3 lub 4 związanej z leczeniem [225Ac]Ac-DOTA-SP. Mediana OS od diagnozy wyniosła 35 miesięcy, a od nawrotu 13,2 miesiąca. PFS od rozpoczęcia leczenia [225Ac]Ac-DOTA-SP wyniósł 2,4 miesiąca.

Obiecujące wyniki w leczeniu nawrotowego glejaka wielopostaciowego stopnia 3-4 według WHO oraz wskaźnik nawrotów choroby u 95% pacjentów stanowią podstawę dla obecnego projektu włączenia terapii radioizotopowej 2 miesiące po standardowym leczeniu. Celem badania jest wykazanie, czy zastosowanie [225Ac]Ac-DOTA-SP jako terapii adjuwantowej wpływa na parametry przeżycia: czas do progresji choroby i całkowity czas przeżycia.

Główny cel: Ocena skuteczności miejscowej terapii celowanej z użyciem znakowanego emiterem alfa neuropeptydu [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) metodą wymuszonej dyfuzji w przypadkach nowo rozpoznanego glejaka WHO G3-G4 po leczeniu pierwszego rzutu.

Cel drugorzędny: Ocena bezpieczeństwa miejscowej terapii celowanej z użyciem znakowanego emiterem alfa neuropeptydu [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Przeprowadzenie badania:

1. Wizyta kwalifikacyjna – zebranie wywiadu medycznego, podsumowanie dotychczasowej diagnostyki i leczenia – konieczna jest dostawa dokumentacji z przebiegu leczenia i badań obrazowych (tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego). Podczas rozmowy lekarz udzieli wszystkich niezbędnych informacji dotyczących badania i odpowie na pytania.

2. Reoperacja z założeniem cewnika:

   Badanie PET/CT z użyciem [68Ga]Ga-PSMA w celu wskazania miejsca do biopsji i założenia cewnika. Resekcja z biopsją lub sama biopsja guza. Założenie cewnika (dla zmian o średnicy >2 cm można założyć do 3 cewników). Założenie cewnika odbędzie się w Klinikach Neurochirurgii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego (UCK) lub Narodowego Instytutu Onkologii (NIO). Wymaga to kilkudniowej hospitalizacji.

3. Leczenie miejscowe [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Leczenie [225Ac]Ac-DOTA-SP nie może rozpocząć się wcześniej niż 2 miesiące po zakończeniu radioterapii. Chemioterapię można kontynuować zgodnie z zaleceniami onkologa. Kontrola drożności cewnika około tygodnia przed planowanym leczeniem.

   Miejscowe podanie 5 MBq 68Ga w objętości 1-3 ml. Obrazowanie mózgu przy użyciu PET/CT Siemens Vision 600: 30 minut po podaniu znacznika.

4. Przeprowadzenie terapii: Pacjenci będą leczeni maksymalnie 4 cyklami [225Ac]Ac-DOTA-SP. Przygotowanie radiofarmaceutyku: Procedura znakowania zostanie przeprowadzona w Klinice Medycyny Nuklearnej WUM. Radioizotop 68Ga jest dostępny w Klinice Medycyny Nuklearnej; klinika posiada zarejestrowany generator 68Ge/68Ga. Zespół radiofarmaceutów w klinice posiada niezbędne kwalifikacje i od wielu lat wykonuje znakowanie radiofarmaceutyków przy użyciu 68Ga. 225Ac będzie dostarczany na podstawie umowy o współpracy między WUM a Instytutem Pierwiastków Transuranowych (Karlsruhe). Po znakowaniu przygotowany produkt przejdzie kontrolę jakości w celu weryfikacji wydajności znakowania i czystości radiofarmaceutycznej. W każdym przypadku, jeśli wydajność znakowania będzie poniżej 90%, produkt nie zostanie podany pacjentowi. Terapia: Podawana aktywność [225Ac]Ac-DOTA-SP – 20 MBq w objętości 10-20% objętości jamy po resekcji, maksymalna ilość SP 200 μg (łącznie dla 68Ga i 225Ac).

   1. 20-30 minut przed podaniem [225Ac]Ac-DOTA-SP, dożylnie poda się 250 ml 15% mannitolu, 500 ml 0,9% NaCl oraz 8 mg deksametazonu.
   2. Natychmiast po podaniu dawki terapeutycznej [225Ac]Ac-DOTA-SP wraz z 5-10 MBq [68Ga]Ga-DOTA-SP, zostanie wykonane obrazowanie mózgu; czas akwizycji 1-2 minuty.
   3. Podłączenie pompy infuzyjnej z solą fizjologiczną i podawanie w tempie 0,5 ml/godzinę przez 2-4 godziny.

   4. Po infuzji, 2-4 godziny po podaniu [225Ac]Ac-DOTA-SP, zostanie wykonane obrazowanie mózgu z czasem akwizycji trwającym 4-8 minut, oraz skan całego ciała: czas akwizycji ok. 10 minut.

      Badania krwi i moczu zostaną wykonane 1, 2, 4 i 24 godziny po podaniu [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Ocena dystrybucji [225Ac]Ac-DOTA-SP za pomocą obrazowania SPECT/CT:

   1. Obrazowanie SPECT/CT w dwóch punktach czasowych: 4 godziny po podaniu terapeutycznego radiofarmaceutyku (po zakończeniu obrazowania PET/CT) i 24 godziny po jego podaniu.
   2. Obrazowanie SPECT/CT będzie zgodne z protokołem ilościowym opracowanym w Klinice Medycyny Nuklearnej (UCK) na podstawie badań fantomowych, obejmującym około 30 minut obrazowania SPECT przy użyciu wielu okien energetycznych i około 3 minut obrazowania CT przy obniżonych parametrach ekspozycji, wykonanym w celu zlokalizowania gromadzenia radiofarmaceutyku i korekcji tłumienia promieniowania.

Leczenie radioizotopowe będzie przeprowadzane w szpitalu UCK, podczas hospitalizacji w Klinice Neurochirurgii. Długość hospitalizacji będzie zależeć od stanu pacjenta; z poprzednich doświadczeń wynika, że zazwyczaj było to 3 dni. Poprzednie doświadczenia wykazały dobrą tolerancję leczenia [225Ac]Ac-DOTA-SP. Jedynymi odnotowanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii były przemijające zaczerwienienie twarzy, a niektórzy pacjenci doświadczyli drgawek (wszyscy pacjenci mieli również odnotowane drgawki przed terapią). Z tego powodu pacjenci będą hospitalizowani przez 24 godziny po terapii w Klinice Neurochirurgii (UCK). Jednak w przypadku złej tolerancji leczenia eksperymentalnego, nie będzie ono kontynuowane. Dodatkowo zostanie wdrożona terapia steroidowa (jeśli nie była wcześniej stosowana). W przypadku wystąpienia drgawek zastosowane zostanie standardowe leczenie przeciwdrgawkowe.

Przed każdym kolejnym podaniem i 2-4 tygodnie po podaniu [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Badania laboratoryjne: Hematologia, AST, ALT, Na, K, kreatynina, mocznik, CRP, INR, D-dimer.

Ocena sprawności w skali Karnofsky'ego (KPS). Ocena wskaźnika Barthel. Ocena działań niepożądanych. f. Obserwacja: Pacjent powinien pozostać hospitalizowany w Klinice Neurochirurgii (UCK) przez 24 godziny po leczeniu [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Badanie fizykalne, ocena neurologiczna, zdarzenia niepożądane: 24 i 48 godzin po pierwszym podaniu [225Ac]Ac-DOTA-SP: MRI z kontrastem będzie wykonywany co 2 miesiące w celu oceny skuteczności leczenia i +/- 2 tygodnie przed każdym podaniem [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Wizyty kontrolne (w tym opcje telemedycyny) będą przeprowadzane zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną i strategią terapeutyczną stosowaną w ośrodku badawczym, co 2 miesiące przez pierwsze 18 miesięcy lub w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Po 18 miesiącach zaplanowane wizyty kontrolne (w tym opcje telemedycyny) będą odbywać się co 3 miesiące lub częściej, jeśli zajdzie taka potrzeba.

g. Przerwanie terapii: Wystąpienie poważnych zdarzeń niepożądanych (zgodnie z definicją związaną z TAT).

Współistniejąca choroba uniemożliwiająca dalsze leczenie. Progresja zmiany. Wycofanie pacjenta z badania. Zmiany w stanie pacjenta, które w opinii badacza uniemożliwiają dalsze leczenie.

Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu pacjenta z badania z nieprzewidzianych przyczyn, zapewniając jego bezpieczeństwo.

Punkty końcowe badania:

Pierwszorzędowy: czas do progresji (przeżycie wolne od progresji, PFS), zdefiniowany jako:

1. Progresja kliniczna: Kliniczne pogorszenie stanu sprawności według skali Karnofsky'ego lub pogorszenie funkcji neurologicznej. Konieczność zastosowania lub zwiększenia dawki kortykosteroidów o >50%.
2. Progresja w MRI: Progresja miejscowa w odległości < 4 cm od granicy zmiany pierwotnej po resekcji lub nowa zmiana w MRI.

Progresja zmiany w MRI o > 25% między dwoma kolejnymi badaniami obrazowymi. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić martwicę popromienną jako efekt związany z leczeniem (perfuzja MRI i/lub biopsja).

Drugorzędowy: całkowite przeżycie (OS) mierzone od daty diagnozy i ocena bezpieczeństwa terapii.

Opis ryzyk i niedogodności dla uczestników badania:

Na podstawie obecnych doświadczeń z leczeniem [225Ac]Ac-DOTA-SP nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były drgawki (u wszystkich pacjentów odnotowane również przed terapią). Nie zidentyfikowano klinicznie istotnych działań niepożądanych w badaniach laboratoryjnych. Nie ma przekonujących dowodów naukowych wskazujących, że podawana miejscowa radioaktywność stanowi ryzyko rozwoju nowotworu lub wad dziedzicznych. Obecne dane sugerują wydłużenie PFS i OS przy zastosowaniu miejscowego leczenia [225Ac]Ac-DOTA-SP u pacjentów z progresją guza. Nie ma dowodów na jego skuteczność jako leczenia uzupełniającego po standardowej terapii.