Thérapie locale et ciblée par émetteur alpha [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) dans les gliomes nouvellement diagnostiqués (OMS G3-G4)

Contexte : Les tumeurs cérébrales représentent 1,35 % de toutes les conditions cancéreuses et sont responsables de décès chez 2,2 % des patients atteints de cancer (Cancer Facts and Figures 2005). Le type le plus courant de tumeurs cérébrales sont les gliomes. Selon le groupe d'âge, ils représentent 40 % à 90 % des tumeurs du système nerveux central. L'incidence des gliomes malins est de 0,5 à 2 pour 100 000 personnes par an. Les hommes sont plus fréquemment touchés, généralement dans la cinquantaine et la soixantaine. Dans la population polonaise, environ 1300 personnes sont diagnostiquées avec des gliomes chaque année, dont environ 600 cas de gliomes malins. L'approche thérapeutique standard comprend le traitement chirurgical, la radiothérapie et la chimiothérapie. Malgré le schéma thérapeutique actuellement accepté, les temps de survie, selon le type de tumeur, varient de 1 à 3 ans. Dans un cours typique, indépendamment de la thérapie utilisée, de l'étendue de la chirurgie et d'autres facteurs pronostiques, la progression du processus de croissance survient après un certain temps. L'utilisation de la chimiothérapie prolonge le temps de survie, selon le type de tumeur, de plusieurs à plusieurs dizaines de semaines. Ces données indiquent la nécessité de rechercher d'autres formes de traitement. Puisque les gliomes cérébraux sont de nature infiltrante, il semble qu'un médicament efficace devrait présenter la capacité de diffuser librement au sein de la tumeur et de se lier spécifiquement aux cellules cancéreuses. Certains peptides présentent de telles propriétés. Un des mécanismes régulant la fonction cellulaire (y compris les cellules cancéreuses) implique les systèmes récepteurs situés dans la membrane cellulaire. Ceux-ci montrent une haute spécificité de réaction avec des peptides spécifiques. L'expression de certains systèmes récepteurs augmente significativement dans les cellules de types tumoraux spécifiques. Cette propriété sous-tend l'utilisation de peptides marqués par radioisotopes en diagnostic et traitement en oncologie. Les peptides se lient aux cellules cancéreuses, et le rayonnement ionisant émis par le radioisotope attaché conduit à la régression des changements pathologiques. Cette méthode est développée seulement dans quelques centres à travers le monde et est actuellement utilisée, entre autres, dans le traitement de certains types de lymphomes (anticorps anti-CD-20 marqué avec 90Y ou 131I) et de tumeurs neuroendocrines (analogues de la somatostatine marqués avec 90Y, 177Lu). L'avantage de cette méthode est la capacité à traiter les tumeurs qui présentent une résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie conventionnelles. Sur la base de nos propres expériences et des données de la littérature, il est connu que les gliomes montrent une expression accrue de certains systèmes récepteurs. Dans les gliomes de grade II-IV, une augmentation significative de l'expression des récepteurs de la neurokinine-1 (NK-1), pour lesquels la substance P est le ligand, a été notée. Lorsqu'elle est administrée directement à la tumeur, la substance P subit une diffusion rapide et une liaison aux cellules de gliome. Au centre de Bâle (Institut de médecine nucléaire, Hôpital universitaire de Bâle), un dérivé de la substance P (acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1-glutarique-4,7,10-triacétique) a été développé. Il a été montré que plus de 95 % des gliomes présentent une expression significativement accrue du système récepteur NK-1, et que le peptide proposé a une capacité de liaison spécifique à ce type de récepteur (sur 34 échantillons de tissu de gliome, 32 échantillons ont montré une expression significativement accrue du système récepteur NK-1). La substance P peut être marquée avec divers radioisotopes ayant des propriétés physiques différentes, y compris les émetteurs de rayonnement bêta 90Y et 177Lu. Le rayonnement bêta émis par le 90Y a une énergie de 2,1 MeV, avec une portée dans les tissus d'environ 12 mm. Le lutétium émet un rayonnement avec une énergie de 497 keV, avec une portée de 1 mm. Les facteurs limitants pour l'utilisation du rayonnement bêta incluent sa portée d'action. Il existe un risque potentiel de dommage aux centres cérébraux fonctionnellement critiques si la tumeur est située à proximité. Cela a été une prémisse pour l'utilisation d'émetteurs de rayonnement alpha. Un des radioisotopes étudiés est le 213Bismuth, qui a une énergie de 5,8 MeV mais une portée limitée à seulement 81 µm. À ce jour, dans le cadre du projet "Utilisation de la substance P marquée par radioisotope dans le traitement des patients avec tumeurs cérébrales" (KB/204/A/201), un traitement local des gliomes a été fourni en utilisant la substance P marquée avec les émetteurs alpha 213Bi et 225Ac dans le cas de récidive confirmée de la maladie. Initialement, le traitement local a été réalisé en utilisant [213Bi]Bi-DOTA-SP à une activité allant jusqu'à 11,2 GBq, atteignant une bonne tolérance au traitement sans effets secondaires cliniquement significatifs. La survie sans progression (SSP) était de 2,7 mois, et la survie globale médiane (SG) après récidive de la maladie était presque deux fois plus longue que prévu dans ce groupe de patients, s'élevant à 10,9 mois. La survie globale médiane depuis le diagnostic était de 23,6 mois. Cependant, après le début du traitement avec [213Bi]Bi-DOTA-SP, la survie médiane était de 7,5 mois. Considérant les difficultés de marquage et de contrôle de qualité avec une demi-vie courte pour le 213Bi (46 min), l'étape suivante a impliqué un traitement avec l'émetteur alpha 225Ac. Une étude a été menée évaluant la détermination de la dose maximale tolérée de [225Ac]Ac-DOTA-SP, administrant des activités de 10 MBq, 20 MBq et 30 MBq. Le traitement a été bien toléré par les patients, avec principalement des effets indésirables légers et transitoires tels que des convulsions, de l'aphasie et de l'hémiparésie. La plupart des effets indésirables sont survenus chez les patients traités avec la dose de 30 MBq de [225Ac]Ac-DOTA-SP ; par conséquent, la dose maximale tolérée a été déterminée à 20 MBq. Une thrombocytopénie de grade 3 a été observée chez un participant à l'étude, et aucune toxicité de grade 3 ou 4 liée au traitement avec [225Ac]Ac-DOTA-SP n'a été rapportée chez les autres participants. La SG médiane depuis le diagnostic était de 35 mois, et depuis la récidive, elle était de 13,2 mois. La SSP depuis le début du traitement avec [225Ac]Ac-DOTA-SP était de 2,4 mois.

Les résultats prometteurs dans le traitement du glioblastome récidivant de grade 3-4 selon l'OMS et le taux de récidive de la maladie chez 95 % des patients forment la base du projet actuel pour inclure la thérapie par radioisotope 2 mois après le traitement standard. L'objectif de l'étude est de démontrer si l'utilisation de [225Ac]Ac-DOTA-SP comme thérapie adjuvante affecte les paramètres de survie : le temps jusqu'à la progression de la maladie et le temps de survie globale.

Objectif principal : Évaluer l'efficacité de la thérapie ciblée locale avec le neuropeptide marqué par émetteur alpha [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) en utilisant une méthode de diffusion forcée dans les cas de gliome nouvellement diagnostiqué OMS G3-G4 après traitement de première ligne.

Objectif secondaire : Évaluer la sécurité de la thérapie ciblée locale avec le neuropeptide marqué par émetteur alpha [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Conduite de l'étude :

1. Visite de qualification - recueil des antécédents médicaux, résumé des diagnostics et traitements antérieurs - la documentation nécessaire du parcours de traitement et des études d'imagerie (scanners et/ou IRM) doit être fournie. Lors de la discussion, le médecin fournira toutes les informations nécessaires concernant l'étude et répondra à toutes les questions.

2. Réopération avec placement de cathéter :

   Scanner TEP/TDM utilisant [68Ga]Ga-PSMA pour indiquer le site pour la biopsie et le placement du cathéter. Résection avec biopsie ou seulement biopsie de la tumeur. Placement du cathéter (pour les lésions avec un diamètre >2 cm, jusqu'à 3 cathéters peuvent être placés). Le placement du cathéter aura lieu aux départements de neurochirurgie soit du Centre clinique universitaire (UCK) soit de l'Institut national d'oncologie (NIO). Cela nécessite plusieurs jours d'hospitalisation.

3. Traitement local avec [225Ac]Ac-DOTA-SP :

   Le traitement avec [225Ac]Ac-DOTA-SP ne peut pas commencer avant 2 mois après la conclusion de la radiothérapie. La chimiothérapie peut être poursuivie selon les recommandations de l'oncologue. Contrôle de la perméabilité du cathéter environ une semaine avant le traitement planifié.

   Administration locale de 5 MBq de 68Ga dans un volume de 1-3 ml. Imagerie du cerveau utilisant TEP/TDM Siemens Vision 600 : 30 minutes après l'administration du traceur.

4. Conduite de la thérapie : Les patients seront traités avec un maximum de 4 cycles de [225Ac]Ac-DOTA-SP. Préparation du radiopharmaceutique : La procédure de marquage sera réalisée au département de médecine nucléaire de WUM. Le radioisotope 68Ga est disponible au département de médecine nucléaire ; le département dispose d'un générateur 68Ge/68Ga enregistré. L'équipe de radiopharmaciens du département possède les qualifications nécessaires et effectue le marquage de radiopharmaceutiques utilisant le 68Ga depuis de nombreuses années. Le 225Ac sera fourni sur la base d'un accord de coopération entre WUM et l'Institut pour les éléments transuraniens (Karlsruhe). Après le marquage, le produit préparé subira un contrôle qualité pour vérifier l'efficacité du marquage et la pureté radiopharmaceutique. Dans tous les cas, si l'efficacité du marquage est inférieure à 90 %, le produit ne sera pas administré au patient. Thérapie : Activité administrée de [225Ac]Ac-DOTA-SP - 20 MBq dans un volume de 10-20 % du volume de la cavité de résection, quantité maximale de SP 200 µg (combinée pour 68Ga et 225Ac).

   1. 20-30 minutes avant l'administration de [225Ac]Ac-DOTA-SP, 250 ml de mannitol à 15 %, 500 ml de NaCl à 0,9 % et 8 mg de dexaméthasone seront administrés par voie intraveineuse.
   2. Immédiatement après l'administration de la dose thérapeutique de [225Ac]Ac-DOTA-SP avec 5-10 MBq de [68Ga]Ga-DOTA-SP, une imagerie cérébrale sera réalisée ; temps d'acquisition 1-2 minutes.
   3. Connexion d'une pompe à perfusion avec une solution saline et administration à un débit de 0,5 ml/heure pendant 2-4 heures.

   4. Après la perfusion, 2-4 heures après l'administration de [225Ac]Ac-DOTA-SP, une imagerie cérébrale sera réalisée avec un temps d'acquisition de 4-8 minutes, et un scan corps entier : temps d'acquisition environ 10 minutes.

      Des analyses sanguines et urinaires seront effectuées 1, 2, 4 et 24 heures après l'administration de [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Évaluation de la distribution de [225Ac]Ac-DOTA-SP via imagerie TEMP/TDM :

   1. Imagerie TEMP/TDM à deux moments : 4 heures après l'administration du radiopharmaceutique thérapeutique (après que l'imagerie TEP/TDM est terminée) et 24 heures après son administration.
   2. L'imagerie TEMP/TDM suivra un protocole quantitatif développé au département de médecine nucléaire (UCK) basé sur des études fantômes, incluant environ 30 minutes d'imagerie TEMP utilisant plusieurs fenêtres d'énergie et environ 3 minutes d'imagerie TDM à paramètres d'exposition réduits, réalisée pour localiser l'accumulation du radiopharmaceutique et corriger l'atténuation du rayonnement.

Le traitement par radioisotope sera effectué à l'hôpital UCK, pendant l'hospitalisation au département de neurochirurgie. La durée d'hospitalisation dépendra de l'état du patient ; d'après les expériences précédentes, cela a généralement été de 3 jours. Les expériences précédentes ont montré une bonne tolérance au traitement avec [225Ac]Ac-DOTA-SP. Les seuls effets secondaires notés pendant la thérapie étaient des bouffées vasomotrices transitoires, et certains patients ont eu des convulsions (tous les patients avaient également des convulsions notées avant la thérapie). Pour cette raison, les patients seront hospitalisés pendant 24 heures après la thérapie au département de neurochirurgie (UCK). Cependant, en cas de mauvaise tolérance au traitement expérimental, il ne sera pas poursuivi. De plus, une thérapie stéroïdienne sera initiée (si elle n'avait pas été précédemment). En cas de convulsion, un traitement anticonvulsivant standard sera appliqué.

Avant chaque administration ultérieure et 2-4 semaines après l'administration de [225Ac]Ac-DOTA-SP :

Tests de laboratoire : Hématologie, AST, ALT, Na, K, créatinine, urée, CRP, INR, D-dimères.

Évaluation du statut de performance de Karnofsky (KPS). Évaluation de l'indice de Barthel. Évaluation des effets indésirables. f. Observation : Le patient devrait rester hospitalisé au département de neurochirurgie (UCK) pendant 24 heures après le traitement avec [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Examen physique, évaluation neurologique, événements indésirables : 24 et 48 heures après la première administration de [225Ac]Ac-DOTA-SP : une IRM avec contraste sera réalisée tous les 2 mois pour évaluer l'efficacité du traitement et +/- 2 semaines avant chaque administration de [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Les visites de suivi (y compris les options de télémédecine) seront menées conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques et à la stratégie thérapeutique utilisée dans le centre de recherche, tous les 2 mois pendant les premiers 18 mois ou selon l'état clinique du patient.

Après 18 mois, les visites de suivi programmées (y compris les options de télémédecine) auront lieu tous les 3 mois ou plus fréquemment si nécessaire.

g. Arrêt de la thérapie : La survenue d'événements indésirables graves (selon la définition liée à la TAT).

Maladie coexistante empêchant un traitement ultérieur. Progression de la lésion. Retrait du patient de l'étude. Changements dans l'état du patient qui, de l'avis de l'investigateur, rendent impossible un traitement ultérieur.

L'investigateur peut décider de retirer le patient de l'étude pour des raisons imprévues, assurant sa sécurité.

Critères d'évaluation de l'étude :

Primaire : temps jusqu'à progression (survie sans progression, SSP), définie comme :

1. Progression clinique : Détérioration clinique du statut de performance selon l'échelle de Karnofsky ou aggravation de la fonction neurologique. La nécessité d'utiliser ou d'augmenter la dose de corticostéroïdes de >50 %.
2. Progression à l'IRM : Progression locale à < 4 cm de la bordure de la lésion primaire après résection ou nouvelle lésion à l'IRM.

Progression de la lésion à l'IRM de > 25 % entre deux études d'imagerie consécutives. Dans le diagnostic différentiel, la nécrose radique devrait être incluse comme effet lié au traitement (perfusion IRM et/ou biopsie).

Secondaire : survie globale (SG) mesurée depuis la date du diagnostic et évaluation de la sécurité de la thérapie.

Description des risques et inconforts pour les participants à l'étude :

Sur la base des expériences actuelles avec le traitement de [225Ac]Ac-DOTA-SP, aucun effet secondaire cliniquement significatif n'a été observé. L'effet secondaire le plus fréquemment rapporté était des convulsions (chez tous les patients précédemment notées avant la thérapie). Aucun effet secondaire cliniquement significatif n'a été identifié dans les tests de laboratoire. Il n'y a pas de preuve scientifique concluante indiquant que la radioactivité locale administrée pose un risque de développer un cancer ou des défauts héréditaires. Les données actuelles suggèrent une extension de la SSP et de la SG avec l'utilisation du traitement local avec [225Ac]Ac-DOTA-SP chez les patients avec progression tumorale. Il n'y a pas de preuve de son efficacité comme traitement supplémentaire après la thérapie standard.