Lokal, målrettet terapi med alfa-emitter [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) ved nyopdaget gliom (WHO G3-G4)

Baggrund: Hjernesvulster udgør 1,35 % af alle kræftsygdomme og forårsager dødsfald hos 2,2 % af kræftpatienterne (Cancer Facts and Figures 2005). Den mest almindelige type hjernesvulster er gliomer. Afhængigt af aldersgruppen udgør de 40 %–90 % af svulster i centralnervesystemet. Incidensen af maligne gliomer er 0,5–2 pr. 100.000 personer om året. Mænd rammes hyppigere, normalt i deres 50'ere og 60'ere. I den polske befolkning diagnosticeres der årligt ca. 1300 personer med gliomer, herunder ca. 600 tilfælde af maligne gliomer. Standardbehandlingen omfatter kirurgisk behandling, stråleterapi og kemoterapi. På trods af det nuværende accepterede behandlingsregime er overlevelsesperioderne – afhængigt af svulsttypen – fra 1 til 3 år. I et typisk forløb, uanset den anvendte terapi, operationens omfang og andre prognostiske faktorer, opstår progression af vækstprocessen efter et stykke tid. Anvendelsen af kemoterapi forlænger overlevelsesperioden – afhængigt af svulsttypen – med flere til flere uger. Disse data indikerer behovet for at søge andre behandlingsformer. Da hjernelomer har en infiltrativ karakter, synes det, at et effektivt lægemiddel bør udvise evnen til frit at diffundere inden i svulsten og specifikt binde sig til kræftceller. Udvalgte peptider udviser sådanne egenskaber. En af mekanismerne, der regulerer cellefunktion (herunder kræftceller), involverer receptorsystemer placeret i cellemembranen. Disse viser høj specifikt reaktion med specifikke peptider. Ekspressionen af nogle receptorsystemer øges betydeligt i celler af specifikke svulsttyper. Denne egenskab ligger til grund for anvendelsen af radioisotopmærkede peptider i diagnostik og behandling i onkologi. Peptider binder sig til kræftceller, og ioniserende stråling udsendt af det tilknyttede radioisotop fører til regression af patologiske forandringer. Denne metode er udviklet kun i få centre verden over og anvendes i øjeblikket blandt andet til behandling af visse typer lymfomer (anti-CD-20-antistof mærket med 90Y eller 131I) og neuroendokrine svulster (somatostatinanaloger mærket med 90Y, 177Lu). Fordelen ved denne metode er muligheden for at behandle svulster, der udviser resistens over for konventionel kemoterapi og stråleterapi. Baseret på egne erfaringer og litteraturdata vides det, at gliomer viser øget ekspression af udvalgte receptorsystemer. I grad II–IV gliomer er der noteret en betydelig stigning i ekspressionen for neurokinin-1 (NK-1) receptorer, hvor substans P er liganden. Ved direkte administration til svulsten gennemgår substans P hurtig diffusion og binding til gliomaceller. På centeret i Basel (Institute of Nuclear Medicine, University Hospital Basel) blev en derivat af substans P (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-glutarsyre-4,7,10-trieddikesyre) udviklet. Det blev vist, at over 95 % af gliomer udviser betydeligt øget ekspression af NK-1-receptorsystemet, og at det foreslåede peptid har en kapacitet til specifik binding til denne type receptor (ud af 34 gliomvævsprøver viste 32 prøver betydeligt øget NK-1-receptorsystemekspression). Substans P kan mærkes med forskellige radioisotoper med forskellige fysiske egenskaber, herunder 90Y og 177Lu-beta-strålingsemittere. Beta-strålingen udsendt af 90Y har en energi på 2,1 MeV, med en vævsrækkevidde på ca. 12 mm. Lutetium udsender stråling med en energi på 497 keV, med en rækkevidde på 1 mm. Begrænsende faktorer for anvendelsen af beta-stråling inkluderer dens virkningsrækkevidde. Der er en potentiel risiko for skade på funktionelt kritiske hjernecentre, hvis svulsten er placeret i nærheden. Dette var et præmis for anvendelsen af alfa-strålingsemittere. En af de undersøgte radioisotoper er 213Bismuth, som har en energi på 5,8 MeV men en rækkevidde begrænset til kun 81 μm. Hidtil, inden for rammerne af projektet "Anvendelse af radioisotopmærket substans P i behandling af patienter med hjernesvulster" (KB/204/A/201), er der blevet givet lokal gliombehandling ved hjælp af substans P mærket med alfa-emittere 213Bi og 225Ac i tilfælde af bekræftet sygdomsrecidiv. Oprindeligt blev lokal behandling udført ved hjælp af [213Bi]Bi-DOTA-SP med en aktivitet på op til 11,2 GBq, hvilket opnåede god behandlingstolerance uden klinisk signifikante bivirkninger. Progressionsfri overlevelse (PFS) var 2,7 måneder, og median overordnet overlevelse (OS) efter sygdomsrecidiv var næsten dobbelt så lang som forventet i denne patientgruppe, på 10,9 måneder. Median overordnet overlevelse fra diagnose var 23,6 måneder. Dog efter starten af behandling med [213Bi]Bi-DOTA-SP var median overlevelse 7,5 måneder. I betragtning af vanskelighederne ved mærkning og kvalitetskontrol med en kort halveringstid for 213Bi (46 min), involverede næste skridt behandling med alfa-emitteren 225Ac. Der blev udført en undersøgelse, der evaluerede bestemmelsen af den maksimale tolererede dosis af [225Ac]Ac-DOTA-SP, med administration af aktiviteter på 10 MBq, 20 MBq og 30 MBq. Behandlingen blev godt tolereret af patienterne, med overvejende milde og forbigående bivirkninger såsom kramper, afasi og hemiparese. De fleste bivirkninger forekom hos patienter behandlet med 30 MBq-dosis af [225Ac]Ac-DOTA-SP; derfor blev den maksimale tolererede dosis fastsat til 20 MBq. Trombocytopeni af grad 3 blev observeret hos en undersøgelsesdeltager, og ingen grad 3 eller 4 toksicitet relateret til behandlingen med [225Ac]Ac-DOTA-SP blev rapporteret hos de andre deltagere. Median OS fra diagnose var 35 måneder, og fra recidiv var det 13,2 måneder. PFS fra starten af behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP var 2,4 måneder.

De lovende resultater i behandlingen af recidiverende glioblastom grad 3–4 ifølge WHO og recidivhyppigheden af sygdommen hos 95 % af patienterne danner grundlag for det nuværende projekt om at inkludere radioisotopbehandling 2 måneder efter standardbehandling. Formålet med undersøgelsen er at påvise, om anvendelsen af [225Ac]Ac-DOTA-SP som adjuvant terapi påvirker overlevelsesparametre: tid til sygdomsprogression og overordnet overlevelsetid.

Hovedformål: At evaluere effektiviteten af lokal målrettet terapi med alfa-emitteren mærket neuropeptid [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) ved hjælp af en tvungen diffusionsmetode i tilfælde af nydiagnosticeret gliom WHO G3–G4 efter første-linje behandling.

Sekundært formål: At vurdere sikkerheden af lokal målrettet terapi med alfa-emitteren mærket neuropeptid [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Gennemførelse af undersøgelsen:

1. Kvalifikationsbesøg – indsamling af en medicinsk historie, opsummering af tidligere diagnostik og behandlinger – nødvendig dokumentation fra behandlingsforløbet og billeddannende undersøgelser (CT-scanninger og/eller MR-scanninger) skal foreligge. Under diskussionen vil lægen give al nødvendig information vedrørende undersøgelsen og besvare eventuelle spørgsmål.

2. Reoperation med kateterplacering:

   PET/CT-scanning ved hjælp af [68Ga]Ga-PSMA for at indikere stedet for biopsi og kateterplacering. Resektion med biopsi eller blot biopsi af svulsten. Kateterplacering (for læsioner med en diameter >2 cm kan der placeres op til 3 katetre). Kateterplacering vil finde sted på neurokirurgiske afdelinger på enten University Clinical Centre (UCK) eller National Oncology Institute (NIO). Dette kræver flere dages indlæggelse.

3. Lokal behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP kan ikke begynde tidligere end 2 måneder efter afslutningen af stråleterapi. Kemoterapi kan fortsættes i henhold til onkologens anbefalinger. Kateterpatencykontrol ca. en uge før planlagt behandling.

   Lokal administration af 5 MBq af 68Ga i et volumen på 1–3 ml. Billeddannelse af hjernen ved hjælp af PET/CT Siemens Vision 600: 30 minutter efter administration af sporstoffet.

4. Gennemførelse af terapi: Patienter vil blive behandlet med maksimalt 4 cykler af [225Ac]Ac-DOTA-SP. Forberedelse af radiopharmakon: Mærkningsproceduren vil blive udført på nuklearmedicinsk afdeling på WUM. Radioisotopet 68Ga er tilgængeligt på nuklearmedicinsk afdeling; afdelingen har en registreret 68Ge/68Ga-generator. Holdet af radiopharmacister på afdelingen besidder de nødvendige kvalifikationer og har udført radiopharmakonmærkning ved hjælp af 68Ga i mange år. 225Ac vil blive leveret baseret på et samarbejdsaftale mellem WUM og Institute for Transuranium Elements (Karlsruhe). Efter mærkning vil det forberedte produkt gennemgå kvalitetskontrol for at verificere mærknings effektivitet og radiopharmakon renhed. I alle tilfælde, hvis mærknings effektiviteten er under 90 %, vil produktet ikke blive administreret til patienten. Terapi: Administreret aktivitet af [225Ac]Ac-DOTA-SP – 20 MBq i et volumen på 10–20 % af resektionshulrummets volumen, maksimal mængde af SP 200 μg (kombineret for 68Ga og 225Ac).

   1. 20–30 minutter før administration af [225Ac]Ac-DOTA-SP vil 250 ml af 15 % mannitol, 500 ml af 0,9 % NaCl og 8 mg dexamethasone blive administreret intravenøst.
   2. Umiddelbart efter administration af den terapeutiske dosis af [225Ac]Ac-DOTA-SP sammen med 5–10 MBq af [68Ga]Ga-DOTA-SP vil der blive udført billeddannelse af hjernen; optagelsestid 1–2 minutter.
   3. Tilslutning af en infusionspumpe med saltvand og administration med en hastighed på 0,5 ml/time i 2–4 timer.

   4. Efter infusionen, 2–4 timer efter administration af [225Ac]Ac-DOTA-SP, vil der blive udført billeddannelse af hjernen med en optagelsestid på 4–8 minutter, og en helkropsscanning: optagelsestid ca. 10 minutter.

      Blod- og urinprøver vil blive udført 1, 2, 4 og 24 timer efter administration af [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Vurdering af fordelingen af [225Ac]Ac-DOTA-SP via SPECT/CT-billeddannelse:

   1. SPECT/CT-billeddannelse på to tidspunkter: 4 timer efter administration af det terapeutiske radiopharmakon (efter PET/CT-billeddannelse er afsluttet) og 24 timer efter dets administration.
   2. SPECT/CT-billeddannelse vil følge en kvantitativ protokol udviklet på nuklearmedicinsk afdeling (UCK) baseret på fantomstudier, inklusive ca. 30 minutter SPECT-billeddannelse ved hjælp af flere energivinduer og ca. 3 minutter CT-billeddannelse med reducerede eksponeringsparametre, udført for at lokalisere akkumuleringen af radiopharmakonet og korrigere for strålingsabsorption.

Radioisotopbehandling vil blive udført på UCK-hospitalet, under indlæggelse på neurokirurgisk afdeling. Længden af indlæggelsen vil afhænge af patientens tilstand; fra tidligere erfaringer har dette typisk været 3 dage. Tidligere erfaringer har vist god tolerance over for behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP. De eneste noterede bivirkninger under terapi var forbigående ansigtsrødme, og nogle patienter oplevede kramper (alle patienter havde også noteret kramper før terapi). Af denne grund vil patienter blive indlagt i 24 timer efter terapi på neurokirurgisk afdeling (UCK). Men i tilfælde af dårlig tolerance over for eksperimentel behandling, vil den ikke blive fortsat. Derudover vil steroidterapi blive påbegyndt (hvis den ikke allerede var). I tilfælde af en krampe vil standard antikonvulsiv behandling blive anvendt.

Før hver efterfølgende administration og 2–4 uger efter administration af [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Laboratorieprøver: Hematologi, AST, ALT, Na, K, kreatinin, urea, CRP, INR, D-dimerer.

Vurdering af Karnofsky Performance Status (KPS). Barthel Index vurdering. Vurdering af bivirkninger. f. Observation: Patienten bør forblive indlagt på neurokirurgisk afdeling (UCK) i 24 timer efter behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Fysisk undersøgelse, neurologisk vurdering, bivirkninger: 24 og 48 timer efter den første administration af [225Ac]Ac-DOTA-SP: MR-scanning med kontrast vil blive udført hver 2. måned for at evaluere behandlingseffektivitet og +/- 2 uger før hver administration af [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Opfølgningsbesøg (inklusive telemedicinske muligheder) vil blive udført i henhold til God Klinisk Praksis og den terapeutiske strategi anvendt i forskningscenteret, hver 2. måned i de første 18 måneder eller afhængigt af patientens kliniske status.

Efter 18 måneder vil planlagte opfølgningsbesøg (inklusive telemedicinske muligheder) finde sted hver 3. måned eller hyppigere hvis nødvendigt.

g. Afbrydelse af terapi: Forekomsten af alvorlige bivirkninger (ifølge definitionen relateret til TAT).

Samtidig sygdom, der forhindrer yderligere behandling. Progression af læsionen. Patientens tilbagetrækning fra undersøgelsen. Ændringer i patientens tilstand, der efter undersøgerens mening gør yderligere behandling umulig.

Undersøgeren kan beslutte at trække patienten fra undersøgelsen af uforudsete årsager, mens der sikres deres sikkerhed.

Undersøgelsesendepunkter:

Primært: tid til progression (progressionsfri overlevelse, PFS), defineret som:

1. Klinisk progression: Klinisk forringelse af performance status ifølge Karnofsky-skalaen eller forværring af neurologisk funktion. Nødvendigheden af at bruge eller øge dosis af kortikosteroider med >50 %.
2. Progression på MR-scanning: Lokal progression inden for < 4 cm fra grænsen af den primære læsion efter resektion eller en ny læsion på MR-scanning.

Progression af læsionen på MR-scanning med > 25 % mellem to på hinanden følgende billeddannende undersøgelser. I differentialdiagnostik skal strålingsnekrose inkluderes som en behandlingsrelateret effekt (MR-perfusion og/eller biopsi).

Sekundært: overordnet overlevelse (OS) målt fra datoen for diagnose og terapisikkerhedsvurdering.

Beskrivelse af risici og ubehag for undersøgelsesdeltagere:

Baseret på nuværende erfaringer med behandlingen af [225Ac]Ac-DOTA-SP er der ikke observeret klinisk signifikante bivirkninger. Den mest hyppigt rapporterede bivirkning var kramper (hos alle patienter tidligere noteret før terapi). Ingen klinisk signifikante bivirkninger blev identificeret i laboratorieprøver. Der er ingen afgørende videnskabelige beviser, der indikerer, at den administrerede lokale radioaktivitet udgør en risiko for udvikling af kræft eller arvelige defekter. Nuværende data tyder på en forlængelse af PFS og OS med anvendelsen af lokal behandling med [225Ac]Ac-DOTA-SP hos patienter med svulstprogression Der er ingen beviser for dens effektivitet som supplerende behandling efter standardterapi.