局部靶向治疗使用α发射体[225Ac]Ac-DOTA-SP（TAT）治疗新诊断的胶质瘤（WHO G3-G4）

背景：脑肿瘤占所有癌症病例的1.35%，导致2.2%的癌症患者死亡（《癌症事实与数据2005年》）。最常见的脑肿瘤类型是胶质瘤。根据不同年龄组，胶质瘤占中枢神经系统肿瘤的40%-90%。恶性胶质瘤的发病率为每年每10万人0.5-2例。男性更常受影响，通常在50-60岁。在波兰人口中，每年约有1300人被诊断为胶质瘤，其中包括约600例恶性胶质瘤。标准治疗方法包括手术治疗、放疗和化疗。尽管目前接受的治疗方案，根据肿瘤类型的不同，生存时间范围为1至3年。在典型病程中，无论使用何种疗法、手术范围和其他预后因素，生长过程在一段时间后都会进展。使用化疗根据肿瘤类型可将生存时间延长数周至数十周。这些数据表明需要寻找其他治疗形式。由于脑胶质瘤具有浸润性，有效的药物应表现出在肿瘤内自由扩散并特异性结合癌细胞的能力。所选肽类具有此类特性。调节细胞（包括癌细胞）功能的机制之一涉及位于细胞膜上的受体系统。这些受体与特定肽类反应具有高度特异性。某些受体系统的表达在特定肿瘤类型的细胞中显著增加。这一特性是放射性同位素标记肽类在肿瘤学诊断和治疗中应用的基础。肽类结合到癌细胞上，附着放射性同位素释放的电离辐射导致病理变化的消退。这种方法仅在世界上少数中心开发，目前用于治疗某些类型的淋巴瘤（用90Y或131I标记的抗CD-20抗体）和神经内分泌肿瘤（用90Y、177Lu标记的生长抑素类似物）。该方法的好处是能够治疗对常规化疗和放疗表现出抵抗的肿瘤。基于自身经验和文献数据，已知胶质瘤表现出特定受体系统的表达增加。在II-IV级胶质瘤中，已注意到神经激肽-1（NK-1）受体的表达显著增加，其配体为P物质。当直接注射到肿瘤中时，P物质迅速扩散并结合到胶质瘤细胞上。在巴塞尔中心（巴塞尔大学医院核医学研究所），开发了一种P物质衍生物（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-谷氨酸-4,7,10-三乙酸）。研究表明，超过95%的胶质瘤表现出NK-1受体系统的表达显著增加，并且所提出的肽类具有特异性结合此类受体的能力（在34个胶质瘤组织样本中，32个样本显示NK-1受体系统表达显著增加）。P物质可以用具有不同物理特性的各种放射性同位素标记，包括90Y和177Lu等β辐射发射体。90Y发射的β辐射能量为2.1 MeV，组织作用范围约为12毫米。镥发射的能量为497 keV，范围为1毫米。β辐射使用的限制因素包括其作用范围。如果肿瘤位于功能关键的大脑中心附近，存在潜在损伤风险。这是使用α辐射发射体的前提。研究的放射性同位素之一是213铋，其能量为5.8 MeV，但范围仅限于81微米。迄今为止，在项目“使用放射性同位素标记的P物质治疗脑肿瘤患者”（KB/204/A/201）框架内，已为确诊疾病复发的患者提供了使用α发射体213Bi和225Ac标记的P物质进行局部胶质瘤治疗。最初，使用[213Bi]Bi-DOTA-SP进行局部治疗，活度高达11.2 GBq，实现了良好的治疗耐受性，无临床显著副作用。无进展生存期（PFS）为2.7个月，疾病复发后的中位总生存期（OS）比该患者群体的预期长近一倍，达到10.9个月。从诊断起的中位总生存期为23.6个月。然而，在开始[213Bi]Bi-DOTA-SP治疗后，中位生存期为7.5个月。考虑到213Bi半衰期短（46分钟）在标记和质量控制方面的困难，下一步涉及使用α发射体225Ac进行治疗。进行了一项研究，评估[225Ac]Ac-DOTA-SP最大耐受剂量的确定，给予10 MBq、20 MBq和30 MBq的活度。患者对治疗耐受良好，主要为轻度且短暂的不良反应，如癫痫发作、失语和偏瘫。大多数不良反应发生在接受30 MBq剂量[225Ac]Ac-DOTA-SP治疗的患者中；因此，最大耐受剂量被确定为20 MBq。在一名研究参与者中观察到3级血小板减少症，其他参与者中未报告与[225Ac]Ac-DOTA-SP治疗相关的3级或4级毒性。从诊断起的中位OS为35个月，从复发起为13.2个月。从开始[225Ac]Ac-DOTA-SP治疗起的PFS为2.4个月。

根据WHO标准，在治疗3-4级复发性胶质母细胞瘤方面取得的令人鼓舞的结果以及95%患者的疾病复发率构成了当前项目的基础，即在标准治疗2个月后纳入放射性同位素治疗。研究目的是证明使用[225Ac]Ac-DOTA-SP作为辅助疗法是否影响生存参数：疾病进展时间和总生存时间。

主要目标：评估在首次治疗后新诊断的WHO G3-G4级胶质瘤病例中，使用强制扩散方法进行α发射体标记的神经肽[225Ac]Ac-DOTA-SP（TAT）局部靶向治疗的疗效。

次要目标：评估α发射体标记的神经肽[225Ac]Ac-DOTA-SP（TAT）局部靶向治疗的安全性。

研究实施：

1. 资格访问 - 收集病史，总结既往诊断和治疗 - 必须提供治疗过程和影像学研究（CT扫描和/或MRI）的必要文件。在讨论中，医生将提供有关研究的所有必要信息并回答任何问题。

2. 再次手术与导管放置：

   使用[68Ga]Ga-PSMA进行PET/CT扫描以指示活检和导管放置部位。肿瘤切除活检或仅进行活检。导管放置（对于直径>2 cm的病变，最多可放置3个导管）。导管放置将在大学临床中心（UCK）或国家肿瘤研究所（NIO）的神经外科部门进行。这需要几天的住院时间。

3. 使用[225Ac]Ac-DOTA-SP进行局部治疗：

   [225Ac]Ac-DOTA-SP治疗不能在放疗结束后早于2个月开始。化疗可根据肿瘤科医生的建议继续。计划治疗前约一周进行导管通畅性检查。

   局部施用5 MBq的68Ga，体积1-3毫升。使用西门子Vision 600 PET/CT进行脑部成像：注射示踪剂后30分钟。

4. 实施治疗：患者将接受最多4个周期的[225Ac]Ac-DOTA-SP治疗。放射性药物制备：标记程序将在WUM核医学科进行。放射性同位素68Ga在核医学科可用；该科室拥有注册的68Ge/68Ga发生器。科室的放射性药剂师团队具备必要资格，并已使用68Ga进行放射性药物标记多年。225Ac将根据WUM与超铀元素研究所（卡尔斯鲁厄）的合作协议提供。标记后，制备的产品将进行质量控制，以验证标记效率和放射性药物纯度。在任何情况下，如果标记效率低于90%，产品将不会给患者施用。治疗：施用的[225Ac]Ac-DOTA-SP活度 - 20 MBq，体积为切除腔体积的10-20%，SP最大量200微克（68Ga和225Ac合计）。

   1. 在施用[225Ac]Ac-DOTA-SP前20-30分钟，静脉注射250毫升15%甘露醇、500毫升0.9%氯化钠和8毫克地塞米松。
   2. 在施用治疗剂量的[225Ac]Ac-DOTA-SP及5-10 MBq的[68Ga]Ga-DOTA-SP后立即进行脑部成像；采集时间1-2分钟。
   3. 连接盐水输液泵，以0.5毫升/小时的速度输注2-4小时。

   4. 输注后，在施用[225Ac]Ac-DOTA-SP后2-4小时进行脑部成像，采集时间持续4-8分钟，并进行全身扫描：采集时间约10分钟。

      在施用[225Ac]Ac-DOTA-SP后1、2、4和24小时进行血液和尿液检查。

      通过SPECT/CT成像评估[225Ac]Ac-DOTA-SP的分布：

   1. SPECT/CT成像在两个时间点进行：施用治疗性放射性药物后4小时（PET/CT成像完成后）和施用后24小时。
   2. SPECT/CT成像将遵循核医学科（UCK）基于体模研究开发的定量方案，包括约30分钟的SPECT成像使用多个能量窗口，以及约3分钟的CT成像在降低曝光参数下进行，用于定位放射性药物积聚并校正辐射衰减。

放射性同位素治疗将在UCK医院进行，在神经外科部门住院期间。住院时间将取决于患者的状况；根据以往经验，通常为3天。以往经验显示患者对[225Ac]Ac-DOTA-SP治疗耐受良好。治疗期间唯一注意到的副作用是短暂的面部潮红，一些患者出现癫痫发作（所有患者在治疗前也有癫痫发作记录）。因此，患者将在治疗后24小时内在神经外科部门（UCK）住院。然而，如果对实验性治疗耐受不良，将不会继续治疗。此外，将开始类固醇治疗（如果之前未使用）。如果发生癫痫发作，将应用标准抗惊厥治疗。

在每次后续施用前以及施用[225Ac]Ac-DOTA-SP后2-4周：

实验室检查：血液学、AST、ALT、Na、K、肌酐、尿素、CRP、INR、D-二聚体。

评估卡氏功能状态（KPS）。评估巴氏指数。评估不良反应。f. 观察：患者应在[225Ac]Ac-DOTA-SP治疗后24小时内留在神经外科部门（UCK）住院。

体格检查、神经学评估、不良事件：首次施用[225Ac]Ac-DOTA-SP后24和48小时：每2个月进行增强MRI以评估治疗效果，并在每次施用[225Ac]Ac-DOTA-SP前+/-2周进行。

随访（包括远程医疗选项）将根据良好临床实践和研究中心的治疗策略进行，在前18个月内每2个月一次或根据患者的临床状况。

18个月后，计划随访（包括远程医疗选项）将每3个月进行一次或根据需要更频繁。

g. 治疗终止：发生严重不良事件（根据与TAT相关的定义）。共存疾病妨碍进一步治疗。病变进展。患者退出研究。患者状况变化，研究者认为使进一步治疗不可能。研究者可因不可预见的原因决定让患者退出研究，确保其安全。

研究终点：

主要：进展时间（无进展生存期，PFS），定义为：

1. 临床进展：根据卡氏量表的功能状态临床恶化或神经功能恶化。需要使用或增加皮质类固醇剂量>50%。
2. MRI上的进展：切除后原发病变边界<4厘米内的局部进展或MRI上新病变。连续两次影像学研究之间病变进展>25%。在鉴别诊断中，应包括作为治疗相关效应的放射性坏死（MRI灌注和/或活检）。

次要：总生存期（OS）从诊断日期和治疗安全性评估开始测量。

研究参与者风险与不适描述：

基于当前[225Ac]Ac-DOTA-SP治疗经验，未观察到临床显著副作用。最常报告的副作用是癫痫发作（所有患者在治疗前均有记录）。实验室检查未发现临床显著副作用。没有确凿的科学证据表明施用的局部放射性存在患癌或遗传缺陷的风险。当前数据表明，在肿瘤进展患者中使用[225Ac]Ac-DOTA-SP局部治疗可延长PFS和OS。没有证据表明其作为标准治疗后补充治疗的有效性。