Terapia locale e mirata con emettitore alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) in glioma di nuova diagnosi (OMS G3-G4)

Contesto: I tumori cerebrali rappresentano l'1,35% di tutte le condizioni tumorali e causano decessi nel 2,2% dei pazienti oncologici (Cancer Facts and Figures 2005). Il tipo più comune di tumori cerebrali sono i gliomi. A seconda della fascia di età, rappresentano il 40%-90% dei tumori del sistema nervoso centrale. L'incidenza dei gliomi maligni è di 0,5-2 per 100.000 persone all'anno. Gli uomini sono colpiti più frequentemente, di solito tra i 50 e i 60 anni. Nella popolazione polacca, circa 1300 persone ricevono una diagnosi di glioma ogni anno, compresi circa 600 casi di gliomi maligni. L'approccio terapeutico standard comprende il trattamento chirurgico, la radioterapia e la chemioterapia. Nonostante il regime terapeutico attualmente accettato, i tempi di sopravvivenza, a seconda del tipo di tumore, vanno da 1 a 3 anni. Nel decorso tipico, indipendentemente dalla terapia utilizzata, dall'estensione dell'intervento chirurgico e da altri fattori prognostici, la progressione del processo di crescita si verifica dopo un certo periodo. L'uso della chemioterapia prolunga il tempo di sopravvivenza, a seconda del tipo di tumore, da diverse a diverse decine di settimane. Questi dati indicano la necessità di ricercare altre forme di trattamento. Poiché i gliomi cerebrali sono di natura infiltrativa, sembra che un farmaco efficace debba mostrare la capacità di diffondersi liberamente all'interno del tumore e legarsi specificamente alle cellule tumorali. Alcuni peptidi selezionati mostrano tali proprietà. Uno dei meccanismi che regolano la funzione cellulare (comprese le cellule tumorali) coinvolge i sistemi recettoriali situati nella membrana cellulare. Questi mostrano un'elevata specificità di reazione con peptidi specifici. L'espressione di alcuni sistemi recettoriali aumenta significativamente nelle cellule di specifici tipi di tumore. Questa proprietà è alla base dell'uso di peptidi marcati con radioisotopi nella diagnosi e nel trattamento in oncologia. I peptidi si legano alle cellule tumorali e le radiazioni ionizzanti emesse dal radioisotopo attaccato portano alla regressione delle alterazioni patologiche. Questo metodo è sviluppato solo in pochi centri in tutto il mondo ed è attualmente utilizzato, tra gli altri, nel trattamento di alcuni tipi di linfomi (anticorpo anti-CD-20 marcato con 90Y o 131I) e tumori neuroendocrini (analoghi della somatostatina marcati con 90Y, 177Lu). Il vantaggio di questo metodo è la capacità di trattare tumori che mostrano resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia convenzionali. Sulla base di esperienze personali e dati della letteratura, è noto che i gliomi mostrano un'aumentata espressione di sistemi recettoriali selezionati. Nei gliomi di grado II-IV, è stato notato un significativo aumento dell'espressione dei recettori della neurochinina-1 (NK-1), per i quali il ligando è la sostanza P. Quando somministrata direttamente nel tumore, la sostanza P subisce una rapida diffusione e legame alle cellule di glioma. Presso il centro di Basilea (Institute of Nuclear Medicine, University Hospital Basel), è stato sviluppato un derivato della sostanza P (acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecane-1-glutarico-4,7,10-triacetico). È stato dimostrato che oltre il 95% dei gliomi mostra un'espressione significativamente aumentata del sistema recettoriale NK-1 e che il peptide proposto ha una capacità di legame specifico per questo tipo di recettore (su 34 campioni di tessuto di glioma, 32 campioni hanno mostrato un'espressione significativamente aumentata del sistema recettoriale NK-1). La sostanza P può essere marcata con vari radioisotopi con diverse proprietà fisiche, inclusi gli emettitori di radiazioni beta 90Y e 177Lu. La radiazione beta emessa dallo 90Y ha un'energia di 2,1 MeV, con un raggio di azione nei tessuti di circa 12 mm. Il lutezio emette radiazioni con un'energia di 497 keV, con un raggio di azione di 1 mm. I fattori limitanti per l'uso delle radiazioni beta includono il loro raggio di azione. Esiste un potenziale rischio di danneggiamento di centri cerebrali funzionalmente critici se il tumore è situato nelle vicinanze. Questa è stata una premessa per l'uso di emettitori di radiazioni alfa. Uno dei radioisotopi studiati è il 213Bismuto, che ha un'energia di 5,8 MeV ma un raggio limitato a soli 81 μm. Fino ad oggi, nell'ambito del progetto "Uso della sostanza P marcata con radioisotopi nel trattamento di pazienti con tumori cerebrali" (KB/204/A/201), è stato fornito un trattamento locale del glioma utilizzando sostanza P marcata con emettitori alfa 213Bi e 225Ac in caso di recidiva confermata della malattia. Inizialmente, il trattamento locale è stato eseguito utilizzando [213Bi]Bi-DOTA-SP a un'attività fino a 11,2 GBq, ottenendo una buona tolleranza al trattamento senza effetti collaterali clinicamente significativi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 2,7 mesi e la sopravvivenza globale mediana (OS) dopo la recidiva della malattia è stata quasi il doppio rispetto a quanto atteso in questo gruppo di pazienti, ammontando a 10,9 mesi. La sopravvivenza globale mediana dalla diagnosi è stata di 23,6 mesi. Tuttavia, dopo l'inizio del trattamento con [213Bi]Bi-DOTA-SP, la sopravvivenza mediana è stata di 7,5 mesi. Considerando le difficoltà nella marcatura e nel controllo di qualità con un'emivita breve per il 213Bi (46 min), il passo successivo ha coinvolto il trattamento con l'emettitore alfa 225Ac. È stato condotto uno studio che valutava la determinazione della dose massima tollerata di [225Ac]Ac-DOTA-SP, somministrando attività di 10 MBq, 20 MBq e 30 MBq. Il trattamento è stato ben tollerato dai pazienti, con effetti avversi prevalentemente lievi e transitori come convulsioni, afasia ed emiparesi. La maggior parte degli effetti avversi si è verificata in pazienti trattati con la dose di 30 MBq di [225Ac]Ac-DOTA-SP; pertanto, la dose massima tollerata è stata determinata essere 20 MBq. È stata osservata trombocitopenia di grado 3 in un partecipante allo studio e non sono stati segnalati tossicità di grado 3 o 4 correlati al trattamento con [225Ac]Ac-DOTA-SP negli altri partecipanti. La OS mediana dalla diagnosi è stata di 35 mesi e dalla recidiva è stata di 13,2 mesi. La PFS dall'inizio del trattamento con [225Ac]Ac-DOTA-SP è stata di 2,4 mesi.

I risultati promettenti nel trattamento del glioblastoma recidivante di grado 3-4 secondo l'OMS e il tasso di recidiva della malattia nel 95% dei pazienti costituiscono la base per l'attuale progetto di includere la terapia con radioisotopi 2 mesi dopo il trattamento standard. L'obiettivo dello studio è dimostrare se l'uso di [225Ac]Ac-DOTA-SP come terapia adiuvante influisce sui parametri di sopravvivenza: tempo alla progressione della malattia e tempo di sopravvivenza globale.

Obiettivo principale: Valutare l'efficacia della terapia mirata locale con il neuropeptide marcato con emettitore alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) utilizzando un metodo di diffusione forzata in casi di glioma di nuova diagnosi OMS G3-G4 dopo trattamento di prima linea.

Obiettivo secondario: Valutare la sicurezza della terapia mirata locale con il neuropeptide marcato con emettitore alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Svolgimento dello studio:

1. Visita di qualificazione - raccolta di anamnesi, riepilogo di diagnosi e trattamenti precedenti - è necessario fornire la documentazione necessaria dal percorso di trattamento e dagli studi di imaging (TC e/o RM). Durante la discussione, il medico fornirà tutte le informazioni necessarie riguardanti lo studio e risponderà a eventuali domande.

2. Reintervento con posizionamento di catetere:

   Scansione PET/TC utilizzando [68Ga]Ga-PSMA per indicare il sito per la biopsia e il posizionamento del catetere. Resezione con biopsia o solo biopsia del tumore. Posizionamento del catetere (per lesioni con diametro >2 cm, possono essere posizionati fino a 3 cateteri). Il posizionamento del catetere avrà luogo presso i Dipartimenti di Neurochirurgia dell'University Clinical Centre (UCK) o del National Oncology Institute (NIO). Ciò richiede diversi giorni di ospedalizzazione.

3. Trattamento locale con [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   Il trattamento con [225Ac]Ac-DOTA-SP non può iniziare prima di 2 mesi dalla conclusione della radioterapia. La chemioterapia può essere continuata secondo le raccomandazioni dell'oncologo. Controllo della pervietà del catetere circa una settimana prima del trattamento pianificato.

   Somministrazione locale di 5 MBq di 68Ga in un volume di 1-3 ml. Imaging cerebrale utilizzando PET/TC Siemens Vision 600: 30 minuti dopo la somministrazione del tracciante.

4. Svolgimento della terapia: I pazienti saranno trattati con un massimo di 4 cicli di [225Ac]Ac-DOTA-SP. Preparazione del radiofarmaco: La procedura di marcatura sarà eseguita presso il Dipartimento di Medicina Nucleare della WUM. Il radioisotopo 68Ga è disponibile presso il Dipartimento di Medicina Nucleare; il dipartimento ha un generatore 68Ge/68Ga registrato. Il team di radiofarmacisti del dipartimento possiede le qualifiche necessarie ed esegue la marcatura di radiofarmaci utilizzando 68Ga da molti anni. Il 225Ac sarà fornito sulla base di un accordo di cooperazione tra WUM e l'Institute for Transuranium Elements (Karlsruhe). Dopo la marcatura, il prodotto preparato sarà sottoposto a controllo di qualità per verificare l'efficienza di marcatura e la purezza radiofarmaceutica. In ogni caso, se l'efficienza di marcatura è inferiore al 90%, il prodotto non sarà somministrato al paziente. Terapia: Attività somministrata di [225Ac]Ac-DOTA-SP - 20 MBq in un volume del 10-20% del volume della cavità di resezione, quantità massima di SP 200 μg (combinata per 68Ga e 225Ac).

   1. 20-30 minuti prima di somministrare [225Ac]Ac-DOTA-SP, saranno somministrati per via endovenosa 250 ml di mannitolo al 15%, 500 ml di NaCl 0,9% e 8 mg di desametasone.
   2. Immediatamente dopo aver somministrato la dose terapeutica di [225Ac]Ac-DOTA-SP insieme a 5-10 MBq di [68Ga]Ga-DOTA-SP, sarà eseguito l'imaging cerebrale; tempo di acquisizione 1-2 minuti.
   3. Connessione di una pompa per infusione con soluzione salina e somministrazione a una velocità di 0,5 ml/ora per 2-4 ore.

   4. Dopo l'infusione, 2-4 ore dopo aver somministrato [225Ac]Ac-DOTA-SP, sarà eseguito l'imaging cerebrale con un tempo di acquisizione di 4-8 minuti e una scansione corporea totale: tempo di acquisizione circa 10 minuti.

      Esami del sangue e delle urine saranno eseguiti 1, 2, 4 e 24 ore dopo aver somministrato [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Valutazione della distribuzione di [225Ac]Ac-DOTA-SP tramite imaging SPECT/TC:

   1. Imaging SPECT/TC in due momenti: 4 ore dopo la somministrazione del radiofarmaco terapeutico (dopo il completamento dell'imaging PET/TC) e 24 ore dopo la sua somministrazione.
   2. L'imaging SPECT/TC seguirà un protocollo quantitativo sviluppato presso il Dipartimento di Medicina Nucleare (UCK) basato su studi fantasma, includendo circa 30 minuti di imaging SPECT utilizzando finestre energetiche multiple e circa 3 minuti di imaging TC a parametri di esposizione ridotti, eseguiti per localizzare l'accumulo del radiofarmaco e correggere l'attenuazione delle radiazioni.

Il trattamento con radioisotopi sarà eseguito nell'ospedale UCK, durante l'ospedalizzazione presso il Dipartimento di Neurochirurgia. La durata dell'ospedalizzazione dipenderà dalle condizioni del paziente; da esperienze precedenti, questo è stato tipicamente di 3 giorni. Le esperienze precedenti hanno mostrato una buona tolleranza al trattamento con [225Ac]Ac-DOTA-SP. Gli unici effetti collaterali notati durante la terapia sono stati arrossamento facciale transitorio e alcuni pazienti hanno avuto convulsioni (tutti i pazienti avevano convulsioni notate anche prima della terapia). Per questo motivo, i pazienti saranno ospedalizzati per 24 ore dopo la terapia presso il Dipartimento di Neurochirurgia (UCK). Tuttavia, in caso di scarsa tolleranza al trattamento sperimentale, non sarà continuato. Inoltre, sarà iniziata la terapia steroidea (se non era già stata iniziata). In caso di convulsione, sarà applicato il trattamento anticonvulsivante standard.

Prima di ogni somministrazione successiva e 2-4 settimane dopo aver somministrato [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Esami di laboratorio: Ematologia, AST, ALT, Na, K, creatinina, urea, PCR, INR, D-dimeri.

Valutazione dello stato di performance di Karnofsky (KPS). Valutazione dell'indice di Barthel. Valutazione degli effetti avversi. f. Osservazione: Il paziente dovrebbe rimanere ospedalizzato presso il Dipartimento di Neurochirurgia (UCK) per 24 ore dopo il trattamento con [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Esame fisico, valutazione neurologica, eventi avversi: 24 e 48 ore dopo la prima somministrazione di [225Ac]Ac-DOTA-SP: RM con contrasto sarà eseguita ogni 2 mesi per valutare l'efficacia del trattamento e +/- 2 settimane prima di ogni somministrazione di [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Le visite di follow-up (incluse opzioni di telemedicina) saranno condotte secondo le Buone Pratiche Cliniche e la strategia terapeutica utilizzata nel centro di ricerca, ogni 2 mesi durante i primi 18 mesi o a seconda dello stato clinico del paziente.

Dopo 18 mesi, le visite di follow-up programmate (incluse opzioni di telemedicina) avverranno ogni 3 mesi o più frequentemente se necessario.

g. Interruzione della terapia: Il verificarsi di eventi avversi gravi (secondo la definizione relativa a TAT).

Malattia concomitante che impedisce ulteriori trattamenti. Progressione della lesione. Ritiro del paziente dallo studio. Cambiamenti nelle condizioni del paziente che, a giudizio dello sperimentatore, rendono impossibile un ulteriore trattamento.

Lo sperimentatore può decidere di ritirare il paziente dallo studio per motivi imprevisti, garantendo la sua sicurezza.

Endpoint dello studio:

Primario: tempo alla progressione (sopravvivenza libera da progressione, PFS), definito come:

1. Progressione clinica: Deterioramento clinico dello stato di performance secondo la scala di Karnofsky o peggioramento della funzione neurologica. La necessità di utilizzare o aumentare la dose di corticosteroidi di >50%.
2. Progressione alla RM: Progressione locale entro < 4 cm dal bordo della lesione primaria dopo resezione o una nuova lesione alla RM.

Progressione della lesione alla RM di > 25% tra due studi di imaging consecutivi. Nella diagnosi differenziale, dovrebbe essere inclusa la necrosi da radiazioni come effetto correlato al trattamento (perfusione RM e/o biopsia).

Secondario: sopravvivenza globale (OS) misurata dalla data di diagnosi e valutazione della sicurezza della terapia.

Descrizione dei rischi e disagi per i partecipanti allo studio:

Sulla base delle attuali esperienze con il trattamento di [225Ac]Ac-DOTA-SP, non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente significativi. L'effetto collaterale più frequentemente riportato sono state le convulsioni (in tutti i pazienti precedentemente notate prima della terapia). Non sono stati identificati effetti collaterali clinicamente significativi negli esami di laboratorio. Non ci sono prove scientifiche conclusive che indichino che la radioattività locale somministrata comporti un rischio di sviluppare cancro o difetti ereditari. I dati attuali suggeriscono un prolungamento della PFS e della OS con l'uso del trattamento locale con [225Ac]Ac-DOTA-SP in pazienti con progressione tumorale. Non ci sono prove per la sua efficacia come trattamento supplementare dopo terapia standard.