Terapia local y dirigida con emisor alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) en glioma recién diagnosticado (OMS G3-G4)

Antecedentes: Los tumores cerebrales representan el 1,35% de todas las condiciones de cáncer y causan muertes en el 2,2% de los pacientes con cáncer (Hechos y Cifras del Cáncer 2005). El tipo más común de tumores cerebrales son los gliomas. Dependiendo del grupo de edad, representan entre el 40% y el 90% de los tumores del sistema nervioso central. La incidencia de gliomas malignos es de 0,5 a 2 por cada 100.000 personas al año. Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia, generalmente entre los 50 y 60 años. En la población polaca, aproximadamente 1300 personas son diagnosticadas con gliomas anualmente, incluyendo alrededor de 600 casos de gliomas malignos. El enfoque de tratamiento estándar incluye tratamiento quirúrgico, radioterapia y quimioterapia. A pesar del régimen de tratamiento actualmente aceptado, los tiempos de supervivencia, dependiendo del tipo de tumor, oscilan entre 1 y 3 años. En un curso típico, independientemente de la terapia utilizada, la extensión de la cirugía y otros factores pronósticos, la progresión del proceso de crecimiento ocurre después de algún tiempo. El uso de quimioterapia extiende el tiempo de supervivencia, dependiendo del tipo de tumor, de varias a varias docenas de semanas. Estos datos indican la necesidad de buscar otras formas de tratamiento. Dado que los gliomas cerebrales son de naturaleza infiltrativa, parece que un fármaco efectivo debería exhibir la capacidad de difundirse libremente dentro del tumor y unirse específicamente a las células cancerosas. Los péptidos seleccionados exhiben tales propiedades. Uno de los mecanismos que regulan la función celular (incluidas las células cancerosas) involucra sistemas de receptores ubicados en la membrana celular. Estos muestran una alta especificidad de reacción con péptidos específicos. La expresión de algunos sistemas de receptores aumenta significativamente en células de tipos tumorales específicos. Esta propiedad subyace al uso de péptidos marcados con radioisótopos en diagnóstico y tratamiento en oncología. Los péptidos se unen a las células cancerosas, y la radiación ionizante emitida por el radioisótopo adjunto conduce a la regresión de los cambios patológicos. Este método se desarrolla solo en unos pocos centros en todo el mundo y actualmente se utiliza, entre otros, en el tratamiento de ciertos tipos de linfomas (anticuerpo anti-CD-20 marcado con 90Y o 131I) y tumores neuroendocrinos (análogos de somatostatina marcados con 90Y, 177Lu). El beneficio de este método es la capacidad de tratar tumores que exhiben resistencia a la quimioterapia y radioterapia convencionales. Basándose en experiencias propias y datos de la literatura, se sabe que los gliomas muestran una mayor expresión de sistemas de receptores seleccionados. En gliomas de grado II-IV, se ha observado un aumento significativo en la expresión de receptores de neuroquinina-1 (NK-1), para los cuales la sustancia P es el ligando. Cuando se administra directamente al tumor, la sustancia P sufre una rápida difusión y unión a las células de glioma. En el centro de Basilea (Instituto de Medicina Nuclear, Hospital Universitario de Basilea), se desarrolló un derivado de la sustancia P (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-glutárico-4,7,10-triacético). Se demostró que más del 95% de los gliomas exhiben un aumento significativo en la expresión del sistema de receptores NK-1, y que el péptido propuesto tiene una capacidad de unión específica a este tipo de receptor (de 34 muestras de tejido de glioma, 32 muestras mostraron un aumento significativo en la expresión del sistema de receptores NK-1). La sustancia P puede marcarse con varios radioisótopos con diferentes propiedades físicas, incluidos los emisores de radiación beta 90Y y 177Lu. La radiación beta emitida por 90Y tiene una energía de 2,1 MeV, con un alcance en tejido de aproximadamente 12 mm. El lutecio emite radiación con una energía de 497 keV, con un alcance de 1 mm. Los factores limitantes para el uso de la radiación beta incluyen su alcance de acción. Existe un riesgo potencial de daño a centros cerebrales críticos funcionalmente si el tumor está ubicado cerca. Esta fue una premisa para el uso de emisores de radiación alfa. Uno de los radioisótopos estudiados es el 213Bismuto, que tiene una energía de 5,8 MeV pero un alcance limitado a solo 81 µm. Hasta la fecha, dentro del marco del proyecto "Uso de la Sustancia P Marcada con Radioisótopos en el Tratamiento de Pacientes con Tumores Cerebrales" (KB/204/A/201), se ha proporcionado tratamiento local de glioma utilizando sustancia P marcada con emisores alfa 213Bi y 225Ac en caso de recidiva confirmada de la enfermedad. Inicialmente, el tratamiento local se realizó utilizando [213Bi]Bi-DOTA-SP a una actividad de hasta 11,2 GBq, logrando una buena tolerancia al tratamiento sin efectos secundarios clínicamente significativos. La supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 2,7 meses, y la mediana de supervivencia global (OS) después de la recidiva de la enfermedad fue casi el doble de lo esperado en este grupo de pacientes, ascendiendo a 10,9 meses. La mediana de supervivencia global desde el diagnóstico fue de 23,6 meses. Sin embargo, después del inicio del tratamiento con [213Bi]Bi-DOTA-SP, la mediana de supervivencia fue de 7,5 meses. Considerando las dificultades en el marcaje y control de calidad con una corta vida media para 213Bi (46 min), el siguiente paso involucró tratamiento con el emisor alfa 225Ac. Se realizó un estudio evaluando la determinación de la dosis máxima tolerada de [225Ac]Ac-DOTA-SP, administrando actividades de 10 MBq, 20 MBq y 30 MBq. El tratamiento fue bien tolerado por los pacientes, con efectos adversos predominantemente leves y transitorios como convulsiones, afasia y hemiparesia. La mayoría de los efectos adversos ocurrieron en pacientes tratados con la dosis de 30 MBq de [225Ac]Ac-DOTA-SP; por lo tanto, la dosis máxima tolerada se determinó en 20 MBq. Se observó trombocitopenia de grado 3 en un participante del estudio, y no se reportó toxicidad de grado 3 o 4 relacionada con el tratamiento con [225Ac]Ac-DOTA-SP en los otros participantes. La mediana de OS desde el diagnóstico fue de 35 meses, y desde la recidiva, fue de 13,2 meses. La PFS desde el inicio del tratamiento con [225Ac]Ac-DOTA-SP fue de 2,4 meses.

Los resultados prometedores en el tratamiento del glioblastoma recidivante grado 3-4 según la OMS y la tasa de recidiva de la enfermedad en el 95% de los pacientes forman la base del proyecto actual para incluir terapia con radioisótopos 2 meses después del tratamiento estándar. El objetivo del estudio es demostrar si el uso de [225Ac]Ac-DOTA-SP como terapia adyuvante afecta los parámetros de supervivencia: tiempo hasta la progresión de la enfermedad y tiempo de supervivencia global.

Objetivo Principal: Evaluar la eficacia de la terapia local dirigida con el neuropéptido marcado con emisor alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) utilizando un método de difusión forzada en casos de glioma recién diagnosticado OMS G3-G4 después del tratamiento de primera línea.

Objetivo Secundario: Evaluar la seguridad de la terapia local dirigida con el neuropéptido marcado con emisor alfa [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT).

Realización del Estudio:

1. Visita de calificación - recopilación de historial médico, resumen de diagnósticos y tratamientos previos - se debe proporcionar la documentación necesaria del curso del tratamiento y estudios de imagen (tomografías computarizadas y/o resonancias magnéticas). Durante la discusión, el médico proporcionará toda la información necesaria sobre el estudio y responderá cualquier pregunta.

2. Reoperación con Colocación de Catéter:

   Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada utilizando [68Ga]Ga-PSMA para indicar el sitio para biopsia y colocación del catéter. Resección con biopsia o solo biopsia del tumor. Colocación del catéter (para lesiones con un diámetro >2 cm, se pueden colocar hasta 3 catéteres). La colocación del catéter tendrá lugar en los Departamentos de Neurocirugía del Centro Clínico Universitario (UCK) o del Instituto Nacional de Oncología (NIO). Esto requiere varios días de hospitalización.

3. Tratamiento Local con [225Ac]Ac-DOTA-SP:

   El tratamiento con [225Ac]Ac-DOTA-SP no puede comenzar antes de 2 meses después de la conclusión de la radioterapia. La quimioterapia puede continuarse según las recomendaciones del oncólogo. Control de permeabilidad del catéter aproximadamente una semana antes del tratamiento planificado.

   Administración local de 5 MBq de 68Ga en un volumen de 1-3 ml. Imagen cerebral utilizando PET/CT Siemens Vision 600: 30 minutos después de la administración del trazador.

4. Realización de la Terapia: Los pacientes serán tratados con un máximo de 4 ciclos de [225Ac]Ac-DOTA-SP. Preparación del Radiofármaco: El procedimiento de marcaje se llevará a cabo en el Departamento de Medicina Nuclear de WUM. El radioisótopo 68Ga está disponible en el Departamento de Medicina Nuclear; el departamento tiene un generador 68Ge/68Ga registrado. El equipo de radiofarmacéuticos del departamento posee las calificaciones necesarias y ha estado realizando marcaje de radiofármacos utilizando 68Ga durante muchos años. El 225Ac se suministrará basándose en un acuerdo de cooperación entre WUM y el Instituto de Elementos Transuránicos (Karlsruhe). Después del marcaje, el producto preparado se someterá a control de calidad para verificar la eficiencia del marcaje y la pureza radiofarmacéutica. En cualquier caso, si la eficiencia del marcaje está por debajo del 90%, el producto no se administrará al paciente. Terapia: Actividad administrada de [225Ac]Ac-DOTA-SP - 20 MBq en un volumen del 10-20% del volumen de la cavidad de resección, cantidad máxima de SP 200 µg (combinada para 68Ga y 225Ac).

   1. 20-30 minutos antes de administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP, se administrarán por vía intravenosa 250 ml de manitol al 15%, 500 ml de NaCl al 0,9% y 8 mg de dexametasona.
   2. Inmediatamente después de administrar la dosis terapéutica de [225Ac]Ac-DOTA-SP junto con 5-10 MBq de [68Ga]Ga-DOTA-SP, se realizará imagen cerebral; tiempo de adquisición 1-2 minutos.
   3. Conexión de una bomba de infusión con solución salina y administración a una velocidad de 0,5 ml/hora durante 2-4 horas.

   4. Después de la infusión, 2-4 horas después de administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP, se realizará imagen cerebral con un tiempo de adquisición de 4-8 minutos, y un escaneo de cuerpo completo: tiempo de adquisición aprox. 10 minutos.

      Se realizarán análisis de sangre y orina 1, 2, 4 y 24 horas después de administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP.

      Evaluación de la Distribución de [225Ac]Ac-DOTA-SP mediante Imagen SPECT/CT:

   1. Imagen SPECT/CT en dos momentos: 4 horas después de la administración del radiofármaco terapéutico (después de completar la imagen PET/CT) y 24 horas después de su administración.
   2. La imagen SPECT/CT seguirá un protocolo cuantitativo desarrollado en el Departamento de Medicina Nuclear (UCK) basado en estudios con fantomas, incluyendo aproximadamente 30 minutos de imagen SPECT utilizando múltiples ventanas de energía y aproximadamente 3 minutos de imagen CT con parámetros de exposición reducidos, realizados para localizar la acumulación del radiofármaco y corregir la atenuación de la radiación.

El tratamiento con radioisótopos se llevará a cabo en el hospital UCK, durante la hospitalización en el Departamento de Neurocirugía. La duración de la hospitalización dependerá de la condición del paciente; de experiencias previas, esto ha sido típicamente de 3 días. Experiencias previas han mostrado buena tolerancia al tratamiento con [225Ac]Ac-DOTA-SP. Los únicos efectos secundarios notados durante la terapia fueron enrojecimiento facial transitorio, y algunos pacientes experimentaron convulsiones (todos los pacientes también tenían convulsiones notadas antes de la terapia). Por esta razón, los pacientes serán hospitalizados durante 24 horas después de la terapia en el Departamento de Neurocirugía (UCK). Sin embargo, en caso de mala tolerancia al tratamiento experimental, no se continuará. Adicionalmente, se iniciará terapia con esteroides (si no se había iniciado previamente). En caso de convulsión, se aplicará tratamiento anticonvulsivo estándar.

Antes de cada administración posterior y 2-4 semanas después de administrar [225Ac]Ac-DOTA-SP:

Pruebas de laboratorio: Hematología, AST, ALT, Na, K, creatinina, urea, PCR, INR, D-dímeros.

Evaluación del Estado de Desempeño de Karnofsky (KPS). Evaluación del Índice de Barthel. Evaluación de efectos adversos. f. Observación: El paciente debe permanecer hospitalizado en el Departamento de Neurocirugía (UCK) durante 24 horas después del tratamiento con [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Examen físico, evaluación neurológica, eventos adversos: 24 y 48 horas después de la primera administración de [225Ac]Ac-DOTA-SP: Se realizará resonancia magnética con contraste cada 2 meses para evaluar la eficacia del tratamiento y +/- 2 semanas antes de cada administración de [225Ac]Ac-DOTA-SP.

Las visitas de seguimiento (incluyendo opciones de telemedicina) se llevarán a cabo de acuerdo con la Buena Práctica Clínica y la estrategia terapéutica utilizada en el centro de investigación, cada 2 meses durante los primeros 18 meses o dependiendo del estado clínico del paciente.

Después de 18 meses, las visitas de seguimiento programadas (incluyendo opciones de telemedicina) tendrán lugar cada 3 meses o con mayor frecuencia si es necesario.

g. Interrupción de la Terapia: La ocurrencia de eventos adversos graves (según la definición relacionada con TAT).

Enfermedad coexistente que impida el tratamiento adicional. Progresión de la lesión. Retiro del paciente del estudio. Cambios en la condición del paciente que, en opinión del investigador, hagan imposible el tratamiento adicional.

El investigador puede decidir retirar al paciente del estudio por razones imprevistas, asegurando su seguridad.

Puntos Finales del Estudio:

Primario: tiempo hasta la progresión (supervivencia libre de progresión, PFS), definido como:

1. Progresión Clínica: Deterioro clínico del estado de desempeño según la escala de Karnofsky o empeoramiento de la función neurológica. La necesidad de usar o aumentar la dosis de corticosteroides en >50%.
2. Progresión en Resonancia Magnética: Progresión local dentro de < 4 cm desde el borde de la lesión primaria después de la resección o una nueva lesión en resonancia magnética.

Progresión de la lesión en resonancia magnética en > 25% entre dos estudios de imagen consecutivos. En diagnósticos diferenciales, se debe incluir necrosis por radiación como un efecto relacionado con el tratamiento (perfusión de resonancia magnética y/o biopsia).

Secundario: supervivencia global (OS) medida desde la fecha de diagnóstico y evaluación de la seguridad de la terapia.

Descripción de Riesgos e Incomodidades para los Participantes del Estudio:

Basándose en experiencias actuales con el tratamiento de [225Ac]Ac-DOTA-SP, no se han observado efectos secundarios clínicamente significativos. El efecto secundario reportado con mayor frecuencia fueron convulsiones (en todos los pacientes notadas previamente antes de la terapia). No se identificaron efectos secundarios clínicamente significativos en pruebas de laboratorio. No hay evidencia científica concluyente que indique que la radioactividad local administrada supone un riesgo de desarrollar cáncer o defectos hereditarios. Los datos actuales sugieren una extensión de PFS y OS con el uso de tratamiento local con [225Ac]Ac-DOTA-SP en pacientes con progresión tumoral. No hay evidencia de su eficacia como tratamiento complementario después de la terapia estándar.