Paikallinen, kohdennettu hoito alfa-säteilijällä [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) vastediagnosoidussa glioomassa (WHO G3-G4)

Tausta: Aivokasvaimet muodostavat 1,35 % kaikista syöpätaudeista ja aiheuttavat kuoleman 2,2 %:ssa syöpäpotilaista (Cancer Facts and Figures 2005). Yleisin aivokasvaintyyppi ovat glioomat. Riippuen ikäryhmästä ne muodostavat 40–90 % keskushermoston kasvaimista. Pahanlaatuisten glioomien ilmaantuvuus on 0,5–2 per 100 000 henkeä vuodessa. Miehet sairastuvat useammin, yleensä 50–60-vuotiaina. Puolan väestössä noin 1300 henkilöä sairastuu glioomaan vuosittain, joista noin 600 tapausta on pahanlaatuisia glioomia. Vakiintunut hoitokäytäntö sisältää kirurgisen hoidon, sädehoidon ja kemoterapian. Nykyisestä hoitosuositelmasta huolimatta selviytymisajat riippuen kasvaintyypistä vaihtelevat 1–3 vuoden välillä. Tyypillisessä taudinkulussa riippumatta käytetystä hoidosta, leikkauksen laajuudesta ja muista ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä kasvuprosessi etenee ajan myötä. Kemoterapian käyttö pidentää selviytymisaikaa riippuen kasvaintyypistä useilla kymmenillä viikoilla. Nämä tiedot osoittavat tarpeen etsiä muita hoitomuotoja. Koska aivoglioomat ovat luonteeltaan infiltroivia, tehokas lääkeaine tulisi kyetä diffundoitumaan vapaasti kasvaimen sisällä ja sitoutumaan spesifisesti syöpäsoluihin. Valitut peptidit osoittavat tällaisia ominaisuuksia. Yksi solun (mukaan lukien syöpäsolun) toimintaa säätelevistä mekanismeista liittyy solukalvossa sijaitseviin reseptorijärjestelmiin. Nämä osoittavat korkean spesifisyyden reaktioissa tiettyjen peptidien kanssa. Joidenkin reseptorijärjestelmien ekspressio kasvaa merkittävästi tiettyjen kasvaintyyppien soluissa. Tämä ominaisuus on perustana radioisotooppeilla leimattujen peptidien käytölle syöpätautien diagnostiikassa ja hoidossa. Peptidit sitoutuvat syöpäsoluihin, ja kiinnittyneen radioisotoopin emittoima ionisoiva säteily johtaa patologisten muutosten regressioon. Tätä menetelmää kehitetään vain muutamassa keskuksessa maailmassa, ja sitä käytetään muun muassa tiettyjen lymfoomien (90Y- tai 131I-leimattu anti-CD-20-vasta-aine) ja neuroendokriinisten kasvainten (90Y-, 177Lu-leimatut somatostatiinianalogit) hoidossa. Menetelmän etuna on kyky hoitaa kasvaimia, jotka ovat vastustuskykyisiä perinteiselle kemoterapialle ja sädehoidolle. Oman kokemuksen ja kirjallisuustietojen perusteella tiedetään, että glioomissa tiettyjen reseptorijärjestelmien ekspressio on lisääntynyt. II–IV-asteisissa glioomissa on havaittu merkittävää ekspression lisääntymistä neurokiniini-1 (NK-1) -reseptoreille, joiden ligandi on substanssi P. Kun substanssi P annetaan suoraan kasvaimeen, se diffundoituu nopeasti ja sitoutuu glioomasoluihin. Baselissa (Basel University Hospitalin ydinlääketieteen instituutti) kehitettiin substanssi P:n johdannainen (1,4,7,10-tetraatsasyklododekaani-1-glutaarihappo-4,7,10-trietikkahappo). Osoitettiin, että yli 95 % glioomista osoittaa merkittävästi lisääntynyttä NK-1-reseptorijärjestelmän ekspressiota ja että ehdotetulla peptidilla on kyky spesifiseen sitoutumiseen tämän tyyppiseen reseptoriin (34 glioomakudosnäytteestä 32 näytettä osoitti merkittävästi lisääntynyttä NK-1-reseptorijärjestelmän ekspressiota). Substanssi P voidaan leimata erilaisilla radioisotooppeilla, joilla on erilaisia fysikaalisia ominaisuuksia, mukaan lukien 90Y- ja 177Lu-beetasäteilyn lähteet. 90Y:n emittoiman beetasäteilyn energia on 2,1 MeV, ja sen kantama kudoksessa on noin 12 mm. Lutettium emittoi säteilyä 497 keV energialla, jonka kantama on 1 mm. Beetasäteilyn käytön rajoittavia tekijöitä ovat sen vaikutusalue. On olemassa mahdollinen riski vaurioittaa toiminnallisesti kriittisiä aivokeskuksia, jos kasvain sijaitsee lähellä. Tämä oli peruste alfasäteilyn lähteiden käytölle. Yksi tutkituista radioisotoopeista on 213-vismutti, jonka energia on 5,8 MeV mutta kantama rajoittuu vain 81 µm:ään. Tähän mennessä hankkeen "Radioisotoopeilla leimatun substanssi P:n käyttö aivokasvainpotilaiden hoidossa" (KB/204/A/201) puitteissa on annettu paikallista glioomahoitoa käyttäen substanssi P:tä, joka on leimattu alfasäteilyn lähteillä 213Bi ja 225Ac varmistetun taudin uusiutumisen tapauksessa. Aluksi paikallishoito suoritettiin käyttäen [213Bi]Bi-DOTA-SP:ta aktiivisuudella jopa 11,2 GBq, saavuttaen hyvä hoitosieto ilman kliinisesti merkittäviä sivuvaikutuksia. Etenevän taudin vapaa selviytyminen (PFS) oli 2,7 kuukautta, ja mediaani kokonaiselossaolo (OS) taudin uusiutumisen jälkeen oli lähes kaksi kertaa odotettua pidempi tässä potilasryhmässä, ollen 10,9 kuukautta. Mediaani kokonaiselossaolo diagnoosista oli 23,6 kuukautta. Kuitenkin [213Bi]Bi-DOTA-SP-hoidon alkamisen jälkeen mediaanielinikä oli 7,5 kuukautta. Ottaen huomioon 213Bi:n (46 min) lyhyen puoliintumisajan aiheuttamat vaikeudet leimauksessa ja laadunvalvonnassa, seuraava vaihe sisälsi hoidon alfasäteilyn lähteellä 225Ac. Suoritettiin tutkimus, jossa arvioitiin [225Ac]Ac-DOTA-SP:n suurimman siedetyn annoksen määrittämistä, annettiin aktiivisuuksia 10 MBq, 20 MBq ja 30 MBq. Hoito oli hyvin siedetty potilaiden keskuudessa, pääasiassa lievillä ja ohimenevillä haittavaikutuksilla kuten kouristukset, afasia ja hemipareesi. Useimmat haittavaikutukset esiintyivät potilailla, joita hoidettiin 30 MBq annoksella [225Ac]Ac-DOTA-SP:ta; siksi suurin siedetty annos määritettiin 20 MBq:ksi. Yhdessä tutkimukseen osallistuneessa havaittiin 3. asteen trombosytopeniaa, eikä muissa osallistujissa raportoitu 3. tai 4. asteen toksisuutta liittyen [225Ac]Ac-DOTA-SP-hoitoon. Mediaani OS diagnoosista oli 35 kuukautta, ja uusiutumisesta 13,2 kuukautta. PFS [225Ac]Ac-DOTA-SP-hoidon aloituksesta oli 2,4 kuukautta.

Lupaavat tulokset WHO:n luokituksen mukaan 3–4-asteisen uusiutuvan gliooblastooman hoidossa ja taudin 95 %:n uusiutumisprosentti muodostavat perustan nykyiselle hankkeelle sisällyttää radioisotooppiterapia 2 kuukautta vakiintuneen hoidon jälkeen. Tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, vaikuttaako [225Ac]Ac-DOTA-SP:n käyttö adjuvanttiterapiana selviytymisparametreihin: tautien etenemiseen kuluvaan aikaan ja kokonaiselossaoloaikaan.

Päätavoite: Arvioida alfasäteilyn lähteellä leimatun neuropeptidin [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) paikallisen kohdennetun hoidon tehokkuutta pakotetun diffuusion menetelmällä vastediagnosoidun WHO G3–G4-gliooman tapauksissa ensimmäisen linjan hoidon jälkeen.

Toissijainen tavoite: Arvioida alfasäteilyn lähteellä leimatun neuropeptidin [225Ac]Ac-DOTA-SP (TAT) paikallisen kohdennetun hoidon turvallisuutta.

Tutkimuksen suorittaminen:

1. Kvalifiointikäynti – lääketieteellisen historian kerääminen, aiempien diagnostisten ja hoitotoimenpiteiden yhteenveto – hoidonkulun ja kuvantamistutkimusten (CT- ja/tai MRI-kuvien) asiaankuuluva dokumentaatio on toimitettava. Keskustelun aikana lääkäri antaa kaiken tutkimukseen liittyvän tarpeellisen tiedon ja vastaa mahdollisiin kysymyksiin.

2. Uudelleenleikkaus katetrin asettamiseksi:

   PET/CT-kuvaus käyttäen [68Ga]Ga-PSMA:ta osoittaakseen kohteen, josta otetaan koepala ja asetetaan katetri. Kasvaimen resektio koepalan otolla tai pelkkä koepalan otto. Katetrin asettaminen (leioille, joiden halkaisija on >2 cm, voidaan asettaa jopa 3 katetria). Katetrin asettaminen tapahtuu joko yliopistollisen kliinisen keskiksen (UCK) tai kansallisen onkologian instituutin (NIO) neurokirurgian osastoilla. Tämä vaatii useita päiviä sairaalahoitoa.

3. Paikallinen hoito [225Ac]Ac-DOTA-SP:lla:

   Hoito [225Ac]Ac-DOTA-SP:lla ei voi alkaa aikaisemmin kuin 2 kuukautta sädehoidon päättymisen jälkeen. Kemoterapiaa voidaan jatkaa onkologin suositusten mukaisesti. Katetrin läpäisevyyden tarkistus noin viikko suunnitellun hoidon ennen.

   Paikallinen annos 5 MBq 68Ga:ta tilavuudessa 1–3 ml. Aivojen kuvantaminen PET/CT Siemens Vision 600 -laitteella: 30 minuuttia merkkiaineen antamisen jälkeen.

4. Hoidon suorittaminen: Potilaita hoidetaan enintään 4 syklillä [225Ac]Ac-DOTA-SP:ta. Radiofarmaseutin valmistus: Leimausproseduuri suoritetaan WUM:n ydinlääketieteen osastolla. Radioisotooppi 68Ga on saatavilla ydinlääketieteen osastolla; osastolla on rekisteröity 68Ge/68Ga-generaattori. Osaston radiofarmaseuttitiimillä on tarvittavat pätevyydet ja he ovat suorittaneet radiofarmaseuttien leimauksia 68Ga:lla monia vuosia. 225Ac toimittaa yhteistyösopimuksen perusteella WUM:n ja Transuraanielementtien instituutin (Karlsruhe) välillä. Leimauksen jälkeen valmistettu tuote käy läpi laadunvalvonnan leimausehokkuuden ja radiofarmaseuttisen puhtauden varmistamiseksi. Jos leimausehokkuus on alle 90 %, tuotetta ei missään tapauksessa anneta potilaalle. Hoito: Annettu aktiivisuus [225Ac]Ac-DOTA-SP:lle – 20 MBq tilavuudessa 10–20 % resektioontion tilavuudesta, maksimimäärä SP:ta 200 µg (yhteensä 68Ga:lle ja 225Ac:lle).

   1. 20–30 minuuttia ennen [225Ac]Ac-DOTA-SP:n antamista annetaan 250 ml 15 % mannitolia, 500 ml 0,9 % NaCl:aa ja 8 mg deksametasonia intravenoosesti.
   2. Välittömästi [225Ac]Ac-DOTA-SP:n terapeuttisen annoksen ja 5–10 MBq [68Ga]Ga-DOTA-SP:n antamisen jälkeen suoritetaan aivojen kuvantaminen; keräysaika 1–2 minuuttia.
   3. Infuusiopumpun liittäminen suolaliuokseen ja antaminen nopeudella 0,5 ml/tunti 2–4 tunnin ajan.

   4. Infuusion jälkeen, 2–4 tuntia [225Ac]Ac-DOTA-SP:n antamisen jälkeen, suoritetaan aivojen kuvantaminen keräysajalla 4–8 minuuttia, ja koko kehon skannaus: keräysaika noin 10 minuuttia.

      Veri- ja virtsatutkimukset suoritetaan 1, 2, 4 ja 24 tuntia [225Ac]Ac-DOTA-SP:n antamisen jälkeen.

      [225Ac]Ac-DOTA-SP:n jakautumisen arviointi SPECT/CT-kuvauksella:

   1. SPECT/CT-kuvaus kahdella aikapisteellä: 4 tuntia terapeuttisen radiofarmaseutin antamisen jälkeen (PET/CT-kuvauksen päätyttyä) ja 24 tuntia sen antamisen jälkeen.
   2. SPECT/CT-kuvaus noudattaa kvantitatiivista protokollaa, joka on kehitetty ydinlääketieteen osastolla (UCK) fantomitutkimusten perusteella, sisältäen noin 30 minuuttia SPECT-kuvausta käyttäen useita energiaikkunoita ja noin 3 minuuttia CT-kuvausta alennetuilla altistusparametreilla, suoritettuna radiofarmaseutin kertymän paikantamiseksi ja säteilyn vaimennuksen korjaamiseksi.

Radioisotooppiterapia suoritetaan UCK-sairaalassa, sairaalahoidon aikana neurokirurgian osastolla. Sairaalahoidon kesto riippuu potilaan tilasta; aiemman kokemuksen perusteella tämä on tyypillisesti ollut 3 päivää. Aiempi kokemus on osoittanut hyvän siedon [225Ac]Ac-DOTA-SP-hoidolle. Ainoat havaitut sivuvaikutukset hoidon aikana olivat ohimeneviä kasvojen punoitusta, ja jotkut potilaat kokivat kouristuksia (kaikilla potilailla oli havaittu kouristuksia myös ennen hoitoa). Tästä syystä potilaat hoidetaan 24 tuntia terapian jälkeen neurokirurgian osastolla (UCK). Kuitenkin, jos kokeellinen hoito on huonosti siedetty, sitä ei jatketa. Lisäksi aloitetaan steroiditerapia (jos sitä ei ollut aiemmin). Kouristuksen sattuessa sovelletaan vakiintunutta antikonvulsiivista hoitoa.

Ennen jokaista seuraavaa annosta ja 2–4 viikkoa [225Ac]Ac-DOTA-SP:n antamisen jälkeen:

Laboratoriotutkimukset: Hematologia, AST, ALT, Na, K, kreatiniini, urea, CRP, INR, D-dimeerit.

Karnofsky-suorituskyvyn arviointi (KPS). Barthel-indeksin arviointi. Haittavaikutusten arviointi. f. Tarkkailu: Potilaan tulee pysyä sairaalahoidossa neurokirurgian osastolla (UCK) 24 tuntia [225Ac]Ac-DOTA-SP-hoidon jälkeen.

Fyysinen tutkimus, neurologinen arviointi, haittatapahtumat: 24 ja 48 tuntia ensimmäisen [225Ac]Ac-DOTA-SP-annoksen jälkeen: MRI kontrastiaineella suoritetaan 2 kuukauden välein hoidon tehokkuuden arvioimiseksi ja +/- 2 viikkoa ennen jokaista [225Ac]Ac-DOTA-SP-annosta.

Seurantakäynnit (mukaan lukien etähoitovaihtoehdot) suoritetaan hyvän kliinisen käytännön ja tutkimuskeskuksessa käytetyn terapeuttisen strategian mukaisesti, 2 kuukauden välein ensimmäisten 18 kuukauden aikana tai riippuen potilaan kliinisestä tilasta.

18 kuukauden jälkeen suunnitellut seurantakäynnit (mukaan lukien etähoitovaihtoehdot) tapahtuvat 3 kuukauden välein tai useammin tarvittaessa.

g. Hoidon keskeyttäminen: Vakavien haittatapahtumien ilmaantuminen (TAT:hen liittyvän määritelmän mukaisesti).

Yhteensä oleva sairaus, joka estää jatkohoidon. Leesion eteneminen. Potilaan vetäytyminen tutkimuksesta. Potilaan tilan muutokset, jotka tutkijan mielestä tekevät jatkohoidon mahdottomaksi.

Tutkija voi päättää vetää potilaan pois tutkimuksesta ennakoimattomista syistä, varmistaen heidän turvallisuutensa.

Tutkimuksen päätepisteet:

Ensisijainen: etenemiseen kuluva aika (etenevän taudin vapaa selviytyminen, PFS), määritelty seuraavasti:

1. Kliininen eteneminen: Suorituskyvyn kliininen heikkeneminen Karnofsky-asteikon mukaan tai neurologisen toiminnan heikkeneminen. Kortikosteroidien käytön tarve tai annoksen lisääminen >50 %.
2. Eteneminen MRI:ssa: Paikallinen eteneminen < 4 cm pääleesion reunasta resektion jälkeen tai uusi leesio MRI:ssa.

Leesion eteneminen MRI:ssa > 25 % kahden peräkkäisen kuvantamistutkimuksen välillä. Differentiaalidiagnostiikassa tulisi sisällyttää sädehoitonekroosi hoitoon liittyvänä vaikutuksena (MRI-perfuusio ja/tai koepala).

Toissijainen: kokonaiselossaolo (OS) mitattuna diagnoosin päivämäärästä ja hoidon turvallisuuden arviointi.

Tutkimukseen osallistuvien riskien ja epämukavuuksien kuvaus:

Nykyisen kokemuksen perusteella [225Ac]Ac-DOTA-SP-hoidossa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä sivuvaikutuksia. Useimmin raportoitu sivuvaikutus oli kouristukset (kaikilla potilailla havaittu myös ennen hoitoa). Laboratoriotutkimuksissa ei tunnistettu kliinisesti merkittäviä sivuvaikutuksia. Ei ole vakuuttavaa tieteellistä näyttöä, joka osoittaisi, että annettu paikallinen radioaktiivisuus aiheuttaisi riskin syövän tai perinnöllisten vikojen kehittymiselle. Nykyiset tiedot viittaavat PFS:n ja OS:n pidentymiseen käyttäen paikallista hoitoa [225Ac]Ac-DOTA-SP:lla potilailla, joilla on kasvaimen eteneminen. Ei ole näyttöä sen tehokkuudesta täydentävänä hoidona vakiintuneen terapian jälkeen.