腎機能障害を伴う多発性骨髄腫の治療強化のためのPD-1Ab21-BCMA CAR-T療法の研究

腎機能障害は多発性骨髄腫（MM）の不良な予後因子である。 正常な腎機能を有するMM患者と比較して、腎機能障害を有するMM患者の中位全生存期間は有意に短縮する。 治療後腎機能が改善したMM患者の臨床転帰はある程度改善を示すものの、依然として正常な腎機能を有するMM患者に劣る。 腎機能障害は自家造血幹細胞移植の絶対的禁忌ではないが、治療効果は満足のいくものではない。 腎不全を伴うMM患者においては、移植前処置薬の投与量をクレアチニンクリアランスに応じて減量すべきであり、腎不全は粘膜障害、感染症、その他の合併症などの移植関連毒性副作用の発現率を増加させる。 近年、CAR-T細胞療法は腎機能障害を伴うMM患者において良好な治療効果を達成している。徐州医科大学附属病院は、重度の腎機能障害を伴う難治性または再発性MM患者7例を報告した。 これらの患者はBCMAを標的とするCAR-T細胞療法、またはCD19/BCMAを併用標的とするCAR-T細胞療法を受けており、5例が完全寛解、2例が部分寛解を達成した。 注目すべきは、腎寛解率が100％に達したことである。 武漢の同済病院からの結果は、CAR-Tが再発・難治性MM患者の腎機能を有意に改善しうることを示している。 腎機能障害を伴う多発性骨髄腫において、一次導入療法後のBCMA CAR-T細胞固形療法は、迅速かつ持続的な血液学的および腎寛解を達成しうる。

多くの研究が、T細胞の抗腫瘍効果はその増殖能力に依存することを確認している。 PD-1抗体の治療効果は、増殖能力を有するCD8+T細胞の機能回復に依存し、増殖能力を欠く終末分化CD8+T細胞はPD-1抗体治療に反応しない。 固形腫瘍に対するT細胞療法の臨床試験では、T細胞の増殖を促進するために、IL-2をT細胞輸注と同時に投与すべきである。 国内外においても、様々なサイトカインを発現・分泌するCAR-T細胞に関する多くの研究報告がある。 T細胞サイトカインIL-2/15/21は最も効果的なT細胞応答増強剤であるが、その標的細胞が多いため、重大な副作用を有する。 これはそれらの臨床応用を大きく制限している。 このため、我々はサイトカインで腫瘍特異的T細胞を標的とする免疫療法戦略を確立した。 開発された抗PD-1抗体とIL-21融合タンパク質（PD-1Ab21）は、PD-1抗体の治療効果を発揮するだけでなく、体内のPD-1陽性腫瘍特異的T細胞をIL-21で標的とし、記憶T細胞の形成を促進し、腫瘍治療の有効性を大幅に向上させる。 上記の研究に基づき、我々はPD-1単鎖抗体とIL-21融合タンパク質（PD-1Ab21）を発現するBCMA CAR-T細胞（PD-1Ab21-BCMA CAR-T）を開発した。 CAR-T細胞培養の上清には、細胞表面のPD-1に結合して抗PD-1シグナルを遮断し、IL-21をCAR-T細胞表面に濃縮してその受容体に結合しうる高レベルのPD-1Ab21融合タンパク質が含まれる。 前臨床マウス腫瘍モデル実験において、PD-1Ab21-BCMA CAR-T細胞の治療効果が通常のBCMA CAR-T細胞よりも有意に優れていることが確認されている。 研究者によって開始された、難治性/再発性MMの治療を目的とした臨床試験が、中国人民解放軍総医院第一医学センターで実施された。 10例の患者が治療を受け、6例が完全寛解（CR）を達成（うち1例は再発）、3例がVGPRを達成（うち3例は髄外病変）している。 評価待ちの症例も3例あり、良好な治療効果と安全性が示されている。

本研究は、一次導入療法後の腎機能障害を伴う多発性骨髄腫に対する一次固形療法としてのPD-1Ab21-BCMA CAR-T細胞免疫療法の有効性と安全性を探求し、このような患者の予後を改善し、腎機能障害を伴う多発性骨髄腫の一次固形療法に新たな治療選択肢を提供することを計画している。