Исследование терапии PD-1Ab21-BCMA CAR-T для консолидации множественной миеломы с почечной дисфункцией

Нарушение функции почек является неблагоприятным прогностическим фактором при множественной миеломе (ММ). По сравнению с пациентами с ММ с нормальной функцией почек у пациентов с ММ с нарушением функции почек медиана общей выживаемости значительно снижена. Клинические исходы у пациентов с ММ с улучшением функции почек после лечения показали некоторое улучшение, но все еще хуже, чем у пациентов с ММ с нормальной функцией почек. Хотя нарушение функции почек не является абсолютным противопоказанием для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, терапевтический эффект неудовлетворительный. Для пациентов с ММ с почечной недостаточностью дозу препаратов предтрансплантационной подготовки следует снижать в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, а почечная недостаточность увеличивает частоту связанных с трансплантацией токсических побочных эффектов, таких как мукозит, инфекции и другие осложнения. В последние годы терапия CAR-T клетками достигла хороших терапевтических эффектов у пациентов с ММ с нарушением функции почек. В Больнице при Сюйчжоуском медицинском университете сообщили о 7 пациентах с рефрактерной или рецидивирующей ММ, сопровождающейся тяжелым нарушением функции почек. Эти пациенты получали терапию CAR-T клетками, нацеленными на BCMA или в комбинации, нацеленной на CD19/BCMA, причем 5 случаев достигли полной ремиссии, а 2 случая — частичной ремиссии. Примечательно, что частота почечной ремиссии достигла 100%. Результаты из больницы Тунцзи в Ухане показывают, что CAR-T может значительно улучшить функцию почек у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ. При множественной миеломе с нарушением функции почек консолидирующая терапия BCMA CAR-T клетками после терапии первой линии индукции может достичь быстрой и длительной гематологической и почечной ремиссии.

Многочисленные исследования подтвердили, что противоопухолевый эффект Т-клеток зависит от их способности к пролиферации. Терапевтический эффект антитела PD-1 зависит от восстановления функции CD8+ Т-клеток со способностью к пролиферации, в то время как терминально истощенные CD8+ Т-клетки, лишенные способности к пролиферации, не отвечают на лечение антителом PD-1. В клинических испытаниях терапии Т-клетками при солидных опухолях IL-2 следует вводить одновременно с инфузией Т-клеток для стимулирования пролиферации Т-клеток. Также существует множество исследовательских отчетов как внутри страны, так и за рубежом о CAR-T клетках, экспрессирующих и секретирующих различные цитокины. Цитокин Т-клеток IL-2/15/21 является наиболее эффективным усилителем ответа Т-клеток, но из-за многочисленных клеток-мишеней он имеет значительные побочные эффекты. Это сильно ограничивает их клиническое применение. Для этой цели мы разработали стратегию иммунотерапии, которая нацеливает цитокины на опухолеспецифические Т-клетки. Разработанное антитело против PD-1 и слитый белок IL-21 (PD-1Ab21) не только оказывает терапевтический эффект антитела PD-1, но и нацеливает IL-21 на PD-1-положительные опухолеспецифические Т-клетки in vivo, способствуя формированию Т-клеток памяти и значительно повышая эффективность лечения опухоли. На основе вышеупомянутых исследований мы разработали BCMA CAR-T клетки (PD-1Ab21-BCMA CAR-T), экспрессирующие однодоменное антитело PD-1 и слитый белок IL-21 (PD-1Ab21). Супернатант культуры CAR-T клеток содержит высокий уровень слитого белка PD-1Ab21, который может связываться с PD-1 на поверхности клетки, блокировать сигнализацию anti-PD-1 и обогащать IL-21 на поверхности CAR-T клеток, связываясь с его рецептором. В доклинических экспериментах на мышиных опухолевых моделях подтверждено, что терапевтический эффект PD-1Ab21-BCMA CAR-T клеток значительно лучше, чем у обычных BCMA CAR-T клеток. Клиническое испытание, инициированное исследователями для лечения рефрактерной/рецидивирующей ММ, проводилось в Первом медицинском центре Генерального госпиталя Народно-освободительной армии. Десять пациентов прошли лечение, причем шесть достигли полной ремиссии (ПР), включая один рецидив, и три достигли очень хорошей частичной ремиссии (ОЧПР), включая три экстрамедуллярных поражения. Также есть три случая, которые еще предстоит оценить, демонстрируя хорошую терапевтическую эффективность и безопасность.

Это исследование планирует изучить эффективность и безопасность иммунотерапии PD-1Ab21-BCMA CAR-T клетками в качестве консолидирующей терапии первой линии при множественной миеломе с нарушением функции почек после терапии первой линии индукции, чтобы улучшить прогноз таких пациентов и предоставить новые варианты лечения для консолидирующей терапии первой линии множественной миеломы с нарушением функции почек.