Estudo da Terapia PD-1Ab21-BCMA CAR-T para Consolidação de Mieloma Múltiplo com Disfunção Renal

A disfunção renal é um fator de prognóstico desfavorável para o mieloma múltiplo (MM). Comparativamente com os doentes com MM com função renal normal, os doentes com MM com disfunção renal apresentam uma sobrevivência global mediana significativamente reduzida. Os resultados clínicos dos doentes com MM que apresentam melhoria da função renal após tratamento mostraram alguma melhoria, mas ainda são inferiores aos dos doentes com MM com função renal normal. Embora a disfunção renal não seja uma contraindicação absoluta para o transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas, o efeito terapêutico é insatisfatório. Para doentes com MM com insuficiência renal, a dosagem dos fármacos de pré-tratamento do transplante deve ser reduzida de acordo com a taxa de depuração da creatinina, e a insuficiência renal aumenta a incidência de efeitos secundários tóxicos relacionados com o transplante, como mucosite, infeções e outras complicações. Nos últimos anos, a terapia com células CART alcançou bons efeitos terapêuticos em doentes com MM com disfunção renal. O Hospital Afiliado da Universidade Médica de Xuzhou reportou 7 doentes com MM refratário ou recorrente acompanhado de disfunção renal grave. Estes doentes foram tratados com terapia com células CART direcionada ao BCMA ou em combinação direcionada a CD19/BCMA, com 5 casos a alcançarem remissão completa e 2 casos a alcançarem remissão parcial. É de notar que a taxa de remissão renal atingiu 100%. Os resultados do Hospital Tongji em Wuhan mostram que o CART pode melhorar significativamente a função renal em doentes com MM recidivante e refratário. No mieloma múltiplo com disfunção renal, a terapia de consolidação com células CART BCMA após terapia de indução de primeira linha pode alcançar remissão hematológica e renal rápida e duradoura.

Numerosos estudos confirmaram que o efeito antitumoral das células T depende da sua capacidade de proliferação. O efeito terapêutico do anticorpo PD-1 depende da recuperação da função das células T CD8+ com capacidade proliferativa, enquanto as células T CD8+ em falência terminal sem capacidade proliferativa não respondem ao tratamento com anticorpo PD-1. Nos ensaios clínicos de terapia com células T para tumores sólidos, a IL-2 deve ser administrada simultaneamente com a infusão de células T para promover a proliferação das células T. Existem também muitos relatórios de investigação, tanto nacionais como internacionais, sobre células CAR-T que expressam e segregam várias citocinas. A citocina das células T IL-2/15/21 é o potenciador da resposta das células T mais eficaz, mas devido aos seus numerosos alvos celulares, tem efeitos secundários significativos. Isto limita grandemente a sua aplicação clínica. Para tal, estabelecemos uma estratégia de imunoterapia que direciona citocinas para células T específicas do tumor. A proteína de fusão anticorpo anti-PD-1 e IL-21 desenvolvida (PD-1Ab21) não só exerce o efeito terapêutico do anticorpo PD-1, como também direciona a IL-21 para as células T específicas do tumor positivas para PD-1 in vivo, promovendo a formação de células T de memória e melhorando significativamente a eficácia do tratamento do tumor. Com base na investigação acima, desenvolvemos células CAR-T BCMA (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) que expressam o anticorpo de cadeia simples PD-1 e a proteína de fusão IL-21 (PD-1Ab21). O sobrenadante da cultura de células CAR-T contém proteína de fusão PD-1Ab21 de alto nível que pode ligar-se ao PD-1 na superfície celular, bloquear a sinalização anti-PD-1 e enriquecer a IL-21 na superfície das células CAR-T, ligando-se ao seu recetor. Em experiências com modelos de tumor em ratinhos pré-clínicos, confirmou-se que o efeito terapêutico das células PD-1Ab21-BCMA CAR-T é significativamente melhor do que o das células BCMA CAR-T comuns. Um ensaio clínico iniciado por investigadores para o tratamento de MM refratário/recorrente foi realizado no Primeiro Centro Médico do Hospital Geral do Exército de Libertação Popular. Dez doentes foram tratados, com seis a alcançarem remissão completa (RC), incluindo uma recidiva e três VGPR, incluindo três lesões extramedulares. Há também três casos ainda por avaliar, demonstrando boa eficácia terapêutica e segurança.

Este estudo planeia explorar a eficácia e segurança da imunoterapia com células PD-1Ab21-BCMA CAR-T como terapia de consolidação de primeira linha para mieloma múltiplo com disfunção renal após terapia de indução de primeira linha, de forma a melhorar o prognóstico destes doentes e fornecer novas opções de tratamento para a terapia de consolidação de primeira linha do mieloma múltiplo com disfunção renal.