PD-1Ab21-BCMA CAR-T -hoidon tutkimus moninkertaisen myeloman konsolidoinnissa munuaistoimintahäiriön yhteydessä

Munuaistoimintahäiriö on huono ennusteentekijä monisoluisen myelooman (MM) kohdalla. Verrattuna MM-potilaisiin, joilla on normaali munuaistoiminta, MM-potilailla, joilla on munuaistoimintahäiriö, on merkittävästi lyhyempi keskimääräinen kokonaiseloonjääminen. MM-potilaiden, joiden munuaistoiminta on parantunut hoidon jälkeen, kliiniset tulokset ovat osoittaneet jonkin verran parannusta, mutta ne ovat silti heikompia kuin MM-potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta. Vaikka munuaistoimintahäiriö ei ole ehdoton kontraindikaatio autologiselle hematopoieettiselle kantasolusiirrolle, hoitovaikutus on tyydyttämätön. MM-potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, siirron esihoidon lääkeannoksia tulisi vähentää kreatiniininpuhdistusnopeuden mukaan, ja munuaisten vajaatoiminta lisää siirtoon liittyvien myrkyllisten sivuvaikutusten, kuten limakalvotulehduksen, infektioiden ja muiden komplikaatioiden, esiintyvyyttä. Viime vuosina CART-soluhoidolla on saavutettu hyviä hoitotuloksia MM-potilailla, joilla on munuaistoimintahäiriö. Xuzhoun lääketieteellisen yliopiston liitossairaala on raportoinut 7 potilaasta, joilla on refraktaarinen tai toistuva MM ja vakava munuaistoimintahäiriö. Nämä potilaat hoidettiin BCMA-kohdistetulla CART-soluhoidolla tai yhdistelmähoidolla, joka kohdistui CD19/BCMA:han, ja 5 tapauksessa saavutettiin täydellinen remissio ja 2 tapauksessa osittainen remissio. On huomionarvoista, että munuaisten remissioprosentti oli 100 %. Wuhanin Tongji-sairaalan tulokset osoittavat, että CART voi parantaa merkittävästi munuaistoimintaa relapsoituneilla ja refraktaarisilla MM-potilailla. Munuaistoimintahäiriön kanssa kärsivillä monisoluisen myelooman potilailla ensimmäisen linjan induktiohoidon jälkeen annettu BCMA CART-solukonsolidointihoidolla voidaan saavuttaa nopea ja kestävä hematologinen ja munuaisten remissio.

Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että T-solujen kasvainta vastustava vaikutus riippuu niiden jakautumiskyvystä. PD-1-vasta-aineen hoitovaikutus riippuu jakautumiskykyisten CD8+ T-solujen toiminnan palautumisesta, kun taas jakautumiskyvytön loppuvaiheen CD8+ T-solut eivät reagoi PD-1-vasta-aineen hoitoon. Kiinteiden kasvainten T-soluhoidon kliinisissä kokeissa IL-2 tulisi antaa samanaikaisesti T-solujen infuusion kanssa edistämään T-solujen jakautumista. Myös kotimaassa ja ulkomailla on monia tutkimusraportteja CAR-T-soluista, jotka ilmentävät ja erittävät erilaisia sytokiineja. T-solusytokiini IL-2/15/21 on tehokkain T-soluvasteen tehostin, mutta koska sillä on lukuisia kohdesoluja, sillä on merkittäviä sivuvaikutuksia. Tämä rajoittaa suuresti niiden kliinistä soveltamista. Tätä varten olemme kehittäneet immunoterapiastrategian, joka kohdistaa sytokiinit kasvainspesifisiin T-soluihin. Kehitetty anti-PD-1-vasta-aine ja IL-21-fuusioproteiini (PD-1Ab21) ei ainoastaan käytä PD-1-vasta-aineen hoitovaikutusta, vaan myös kohdistaa IL-21:n PD-1-positiivisiin kasvainspesifisiin T-soluihin elimistössä, edistäen muistisolujen muodostumista ja parantaen merkittävästi kasvainhoidon tehokkuutta. Edellä mainittujen tutkimusten perusteella kehitimme BCMA CAR-T-solut (PD-1Ab21-BCMA CAR-T), jotka ilmentävät PD-1-yksiketjuista vasta-ainetta ja IL-21-fuusioproteiinia (PD-1Ab21). CAR-T-soluviljelyn ylälämpö sisältää korkean tason PD-1Ab21-fuusioproteiinia, joka voi sitoutua solupinnan PD-1:een, estää anti-PD-1-signaloinnin ja rikastaa IL-21:n CAR-T-solujen pinnalle sitoutuen sen reseptoriin. Prekliinisissä hiiren kasvainmallikokeissa on vahvistettu, että PD-1Ab21-BCMA CAR-T-solujen hoitovaikutus on merkittävästi parempi kuin tavallisten BCMA CAR-T-solujen. Tutkijoiden aloittama kliininen koe refraktaarisen/toistuvan MM:n hoidosta suoritettiin Kansan vapautusarmeijan yleissairaalan ensimmäisessä lääketieteellisessä keskuksessa. Kymmentä potilasta on hoidettu, joista kuusi saavutti täydellisen remission (CR), mukaan lukien yksi relapsi ja kolme VGPR, mukaan lukien kolme luuytimen ulkopuolista leesiota. On myös kolme tapausta, joita ei ole vielä arvioitu, mikä osoittaa hyvää hoitotehokkuutta ja turvallisuutta.

Tämä tutkimus suunnittelee tutkia PD-1Ab21-BCMA CAR-T-soluimmunoterapian tehokkuutta ja turvallisuutta ensimmäisen linjan konsolidointihoidossa munuaistoimintahäiriön kanssa kärsivälle monisoluisen myeloomalle ensimmäisen linjan induktiohoidon jälkeen, jotta tällaisten potilaiden ennustetta parannettaisiin ja tarjottaisiin uusia hoitovaihtoehtoja munuaistoimintahäiriön kanssa kärsivän monisoluisen myelooman ensimmäisen linjan konsolidointihoidolle.