신기능 장애가 있는 다발성 골수종의 공고화를 위한 PD-1Ab21-BCMA CAR-T 요법 연구

신기능 장애는 다발성 골수종(MM)의 불량한 예후 인자입니다. 정상 신기능을 가진 MM 환자와 비교하여 신기능 장애가 있는 MM 환자의 중앙 전체 생존율은 현저히 감소합니다. 치료 후 신기능이 개선된 MM 환자의 임상 결과는 일부 개선을 보였지만, 여전히 정상 신기능을 가진 MM 환자보다 열등합니다. 신기능 장애가 자가 조혈모세포 이식의 절대적 금기사항은 아니지만, 치료 효과는 만족스럽지 않습니다. 신기능 부전이 있는 MM 환자의 경우, 이식 전처치 약물의 용량을 크레아티닌 청소율에 따라 감량해야 하며, 신기능 부전은 점막염, 감염 및 기타 합병증과 같은 이식 관련 독성 부작용의 발생률을 증가시킵니다. 최근 몇 년 동안, CART 세포 치료는 신기능 장애가 있는 MM 환자에서 좋은 치료 효과를 달성했습니다. 쉬저우 의과대학 부속병원은 심각한 신기능 장애를 동반한 난치성 또는 재발성 MM 환자 7명을 보고했습니다. 이 환자들은 BCMA를 표적으로 하는 CART 세포 치료 또는 CD19/BCMA를 병합 표적으로 하는 치료를 받았으며, 5명은 완전 관해를, 2명은 부분 관해를 달성했습니다. 주목할 점은 신장 관해율이 100%에 도달했다는 것입니다. 우창 퉁지 병원의 결과는 CART가 재발 및 난치성 MM 환자의 신기능을 현저히 개선할 수 있음을 보여줍니다. 신기능 장애가 있는 다발성 골수종에서, 1차 유도 치료 후 BCMA CART 세포 공고 요법은 빠르고 지속적인 혈액학적 및 신장 관해를 달성할 수 있습니다.

많은 연구들이 T 세포의 항종양 효과가 그들의 증식 능력에 의존한다는 것을 확인했습니다. PD-1 항체의 치료 효과는 증식 능력을 가진 CD8+ T 세포 기능의 회복에 의존하는 반면, 증식 능력이 부족한 말기 고갈 CD8+ T 세포는 PD-1 항체 치료에 반응하지 않습니다. 고형종양에 대한 T 세포 치료의 임상 시험에서는 T 세체 주입과 동시에 IL-2를 투여하여 T 세포 증식을 촉진해야 합니다. 국내외에서 다양한 사이토카인을 발현 및 분비하는 CAR-T 세포에 대한 많은 연구 보고서도 있습니다. T 세포 사이토카인 IL-2/15/21은 가장 효과적인 T 세포 반응 증강제이지만, 그들의 많은 표적 세포로 인해 상당한 부작용이 있습니다. 이는 그들의 임상 적용을 크게 제한합니다. 이를 위해, 우리는 사이토카인으로 종양 특이적 T 세포를 표적하는 면역요법 전략을 수립했습니다. 개발된 항-PD-1 항체와 IL-21 융합 단백질(PD-1Ab21)은 PD-1 항체의 치료 효과를 발휘할 뿐만 아니라, 체내에서 PD-1 양성 종양 특이적 T 세포를 IL-21로 표적하여 기억 T 세포 형성을 촉진하고 종양 치료의 효과를 크게 향상시킵니다. 위 연구를 바탕으로, 우리는 PD-1 단일 쇄 항체와 IL-21 융합 단백질(PD-1Ab21)을 발현하는 BCMA CAR-T 세포(PD-1Ab21-BCMA CAR-T)를 개발했습니다. CAR-T 세포 배양 상층액에는 세포 표면의 PD-1에 결합할 수 있는 고수준의 PD-1Ab21 융합 단백질이 포함되어 있어, 항-PD-1 신호를 차단하고 CAR-T 세포 표면에 IL-21을 농축시켜 그 수용체에 결합합니다. 전임상 마우스 종양 모델 실험에서, PD-1Ab21-BCMA CAR-T 세포의 치료 효과가 일반 BCMA CAR-T 세포보다 현저히 우수함이 확인되었습니다. 난치성/재발성 MM 치료를 위한 연구자 주도의 임상 시험이 인민해방군 총병원 제1의료센터에서 수행되었습니다. 10명의 환자가 치료를 받았으며, 6명이 완전 관해(CR)를 달성했고(그 중 1명 재발), 3명이 VGPR를 달성했으며(그 중 3명 골수외 병변 포함), 평가 대기 중인 3명의 사례도 있습니다. 이는 우수한 치료 효능과 안전성을 보여줍니다.

본 연구는 신기능 장애가 있는 다발성 골수종 환자의 예후를 개선하고, 신기능 장애가 있는 다발성 골수종의 1차 공고 요법에 대한 새로운 치료 옵션을 제공하기 위해, 1차 유도 치료 후 1차 공고 요법으로서 PD-1Ab21-BCMA CAR-T 세포 면역요법의 효과성과 안전성을 탐구할 계획입니다.