Studie terapie PD-1Ab21-BCMA CAR-T pro konsolidaci mnohočetného myelomu s renální dysfunkcí

Renální dysfunkce je špatným prognostickým faktorem pro mnohočetný myelom (MM). Ve srovnání s pacienty s MM s normální funkcí ledvin mají pacienti s MM s renální dysfunkcí výrazně snížené mediánové celkové přežití. Klinické výsledky pacientů s MM se zlepšenou funkcí ledvin po léčbě vykazují určité zlepšení, ale stále jsou horší než u pacientů s MM s normální funkcí ledvin. Ačkoli renální dysfunkce není absolutní kontraindikací pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk, terapeutický účinek je neuspokojivý. U pacientů s MM s renální insuficiencí by měla být dávka léků před transplantací snížena podle clearance kreatininu a renální insuficience zvyšuje výskyt transplantací souvisejících s toxickými vedlejšími účinky, jako je mukozitida, infekce a další komplikace. V posledních letech dosáhla terapie CART buňkami dobrých terapeutických účinků u pacientů s MM s renální dysfunkcí. Univerzitní nemocnice Xuzhou Medical University nahlásila 7 pacientů s refrakterním nebo recidivujícím MM doprovázeným těžkou renální dysfunkcí. Tito pacienti byli léčeni terapií CART buňkami zaměřenou na BCMA nebo v kombinaci zaměřenou na CD19/BCMA, přičemž 5 případů dosáhlo úplné remise a 2 případy dosáhly částečné remise. Je pozoruhodné, že míra renální remise dosáhla 100 %. Výsledky z nemocnice Tongji ve Wu-chanu ukazují, že CART může výrazně zlepšit funkci ledvin u pacientů s recidivujícím a refrakterním MM. U mnohočetného myelomu s renální dysfunkcí může konsolidační terapie BCMA CART buňkami po prvotní indukční terapii dosáhnout rychlé a trvalé hematologické a renální remise.

Četné studie potvrdily, že protinádorový účinek T buněk závisí na jejich schopnosti proliferace. Terapeutický účinek protilátky PD-1 závisí na obnově funkce CD8+ T buněk se schopností proliferace, zatímco terminálně vyčerpané CD8+ T buňky bez schopnosti proliferace nereagují na léčbu protilátkou PD-1. V klinických studiích terapie T buňkami u solidních nádorů by měl být IL-2 podáván současně s infuzí T buněk, aby podpořil proliferaci T buněk. Existuje také mnoho výzkumných zpráv o CAR-T buňkách exprimujících a vylučujících různé cytokiny jak v tuzemsku, tak v zahraničí. Cytokin T buněk IL-2/15/21 je nejúčinnějším zesilovačem odpovědi T buněk, ale kvůli svým četným cílovým buňkám má významné vedlejší účinky. To značně omezuje jejich klinickou aplikaci. Za tímto účelem jsme vytvořili imunoterapeutickou strategii, která cílí na nádorově specifické T buňky s cytokiny. Vyvinutá fúzní protein protilátky proti PD-1 a IL-21 (PD-1Ab21) nejen vykazuje terapeutický účinek protilátky PD-1, ale také cíleně působí na PD-1 pozitivní nádorově specifické T buňky in vivo s IL-21, podporuje tvorbu paměťových T buněk a výrazně zlepšuje účinnost léčby nádorů. Na základě výše uvedeného výzkumu jsme vyvinuli BCMA CAR-T buňky (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) exprimující jednoduchou řetězovou protilátku PD-1 a fúzní protein IL-21 (PD-1Ab21). Supernatant kultury CAR-T buněk obsahuje vysokou hladinu fúzního proteinu PD-1Ab21, který se může vázat na PD-1 na povrchu buněk, blokovat signalizaci proti PD-1 a obohacovat IL-21 na povrchu CAR-T buněk, vazbou na jeho receptor. V preklinických experimentech s myším nádorovým modelem bylo potvrzeno, že terapeutický účinek PD-1Ab21-BCMA CAR-T buněk je výrazně lepší než u běžných BCMA CAR-T buněk. Klinická studie zahájená výzkumníky pro léčbu refrakterního/recidivujícího MM byla provedena v Prvním lékařském centru Všeobecné nemocnice Lidové osvobozenecké armády. Bylo léčeno deset pacientů, přičemž šest dosáhlo úplné remise (CR), včetně jednoho relapsu a tři VGPR, včetně tří extramedulárních lézí. Jsou také tři případy, které ještě nebyly vyhodnoceny, což ukazuje na dobrou terapeutickou účinnost a bezpečnost.

Tato studie plánuje prozkoumat účinnost a bezpečnost imunoterapie PD-1Ab21-BCMA CAR-T buňkami jako první linie konsolidační terapie pro mnohočetný myelom s renální dysfunkcí po první linii indukční terapie, aby se zlepšila prognóza těchto pacientů a poskytly nové možnosti léčby pro první linii konsolidační terapie mnohočetného myelomu s renální dysfunkcí.