Studie naar PD-1Ab21-BCMA CAR-T-therapie voor consolidatie van multipel myeloom met nierdisfunctie

Nierdisfunctie is een slechte prognostische factor voor multipel myeloom (MM). Vergeleken met MM-patiënten met normale nierfunctie hebben MM-patiënten met nierdisfunctie een significant vermiddelde algehele overleving. De klinische uitkomsten van MM-patiënten bij wie de nierfunctie verbetert na behandeling tonen enige verbetering, maar blijven inferieur aan die van MM-patiënten met normale nierfunctie. Hoewel nierdisfunctie geen absolute contra-indicatie is voor autologe hematopoëtische stamceltransplantatie, is het therapeutische effect onbevredigend. Voor MM-patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosering van voorbehandelingsmedicijnen voor transplantatie worden verminderd volgens de creatinineklaring, en nierinsufficiëntie verhoogt de incidentie van transplantatiegerelateerde toxische bijwerkingen zoals mucositis, infecties en andere complicaties. In recente jaren heeft CART-celtherapie goede therapeutische effecten bereikt bij MM-patiënten met nierdisfunctie. Het Ziekenhuis van de Medische Universiteit Xuzhou heeft 7 patiënten gerapporteerd met refractair of recidiverend MM gepaard gaande met ernstige nierdisfunctie. Deze patiënten werden behandeld met CART-celtherapie gericht op BCMA of gecombineerd gericht op CD19/BCMA, waarbij 5 gevallen volledige remissie bereikten en 2 gevallen partiële remissie bereikten. Het is vermeldenswaard dat de nierremissiesnelheid 100% bereikte. De resultaten van het Tongji-ziekenhuis in Wuhan tonen aan dat CART de nierfunctie bij recidiverend en refractair MM-patiënten significant kan verbeteren. Bij multipel myeloom met nierdisfunctie kan BCMA CART-celconsolidatietherapie na eerstelijns inductietherapie snelle en langdurige hematologische en nierremissie bereiken.

Talloze studies hebben bevestigd dat het antitumoreffect van T-cellen afhangt van hun proliferatievermogen. Het therapeutische effect van PD-1-antilichaam hangt af van het herstel van CD8+ T-celfunctie met proliferatievermogen, terwijl terminaal uitgeputte CD8+ T-cellen zonder proliferatievermogen niet reageren op PD-1-antilichaambehandeling. In klinische onderzoeken van T-celtherapie voor solide tumoren moet IL-2 gelijktijdig met T-celinfusie worden toegediend om T-celproliferatie te bevorderen. Er zijn ook veel onderzoeksrapporten over CAR-T-cellen die verschillende cytokines tot expressie brengen en uitscheiden, zowel nationaal als internationaal. De T-celcytokine IL-2/15/21 is de meest effectieve T-celresponsversterker, maar vanwege de vele doelcellen heeft het aanzienlijke bijwerkingen. Dit beperkt hun klinische toepassing aanzienlijk. Daartoe hebben we een immunotherapiestrategie opgezet die tumorspecifieke T-cellen met cytokines aanpakt. Het ontwikkelde anti-PD-1-antilichaam en IL-21-fusie-eiwit (PD-1Ab21) oefenen niet alleen het therapeutische effect van PD-1-antilichaam uit, maar richten ook PD-1-positieve tumorspecifieke T-cellen in vivo aan met IL-21, wat de vorming van geheugen-T-cellen bevordert en de effectiviteit van tumorbehandeling aanzienlijk verbetert. Gebaseerd op het bovenstaande onderzoek ontwikkelden we BCMA CAR-T-cellen (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) die PD-1 enkelketenantilichaam en IL-21-fusie-eiwit (PD-1Ab21) tot expressie brengen. Het supernatant van CAR-T-celkweek bevat hoogwaardig PD-1Ab21-fusie-eiwit dat kan binden aan PD-1 op het celoppervlak, anti-PD-1-signalering blokkeert en IL-21 verrijkt op het oppervlak van CAR-T-cellen, bindend aan zijn receptor. In preklinische muizentumormodelexperimenten is bevestigd dat het therapeutische effect van PD-1Ab21-BCMA CAR-T-cellen significant beter is dan dat van gewone BCMA CAR-T-cellen. Een klinisch onderzoek geïnitieerd door onderzoekers voor de behandeling van refractair/recidiverend MM werd uitgevoerd in het Eerste Medische Centrum van het Algemeen Ziekenhuis van het Volksbevrijdingsleger. Tien patiënten zijn behandeld, waarbij zes volledige remissie (CR) bereikten, inclusief één recidief en drie VGPR, inclusief drie extramedullaire laesies. Er zijn ook drie gevallen die nog moeten worden geëvalueerd, wat goede therapeutische werkzaamheid en veiligheid aantoont.

Deze studie plant om de effectiviteit en veiligheid van PD-1Ab21-BCMA CAR-T-celimmunotherapie als eerstelijns consolidatietherapie voor multipel myeloom met nierdisfunctie na eerstelijns inductietherapie te onderzoeken, om de prognose van dergelijke patiënten te verbeteren en nieuwe behandelingsopties te bieden voor eerstelijns consolidatietherapie van multipel myeloom met nierdisfunctie.