Undersøgelse af PD-1Ab21-BCMA CAR-T-terapi til konsolidering af multipelt myelom med nyredysfunktion

Nedsat nyrefunktion er en dårlig prognostisk faktor for multipelt myelom (MM). Sammenlignet med MM-patienter med normal nyrefunktion, har MM-patienter med nedsat nyrefunktion signifikant reduceret median overlevelse. De kliniske resultater for MM-patienter med forbedret nyrefunktion efter behandling har vist en vis forbedring, men er stadig ringere end for MM-patienter med normal nyrefunktion. Selvom nedsat nyrefunktion ikke er en absolut kontraindikation for autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation, er den terapeutiske effekt utilfredsstillende. For MM-patienter med nyreinsufficiens bør doseringen af transplantationsforbehandlingslægemidler reduceres i henhold til kreatininclearance, og nyreinsufficiens øger forekomsten af transplantationsrelaterede bivirkninger såsom mucositis, infektioner og andre komplikationer. I de senere år har CAR-T-celleterapi opnået gode terapeutiske effekter hos MM-patienter med nedsat nyrefunktion. Xuzhou Medical University Affiliated Hospital har rapporteret om 7 patienter med refraktært eller tilbagevendende MM ledsaget af svær nedsat nyrefunktion. Disse patienter blev behandlet med CAR-T-celleterapi rettet mod BCMA eller i kombination rettet mod CD19/BCMA, hvor 5 tilfælde opnåede komplet remission og 2 tilfælde opnåede partiel remission. Det er værd at bemærke, at nyre-remissionsraten nåede 100%. Resultaterne fra Tongji Hospital i Wuhan viser, at CAR-T kan signifikant forbedre nyrefunktionen hos patienter med tilbagevendende og refraktært MM. I multipelt myelom med nedsat nyrefunktion kan BCMA CAR-T-cellekonsolideringsterapi efter første-linjes induktionsterapi muligvis opnå hurtig og varig hæmatologisk og nyre-remission.

Adskillige undersøgelser har bekræftet, at T-cellernes anti-tumor effekt afhænger af deres proliferations-evne. Den terapeutiske effekt af PD-1-antistof afhænger af genoprettelsen af CD8+T-cellefunktion med proliferations-evne, mens terminalt udmattede CD8+T-celler, der mangler proliferations-evne, ikke reagerer på PD-1-antistofbehandling. I kliniske forsøg med T-celleterapi for solide tumorer bør IL-2 administreres samtidig med T-celleinfusion for at fremme T-celleproliferation. Der er også mange forskningsrapporter både nationalt og internationalt om CAR-T-celler, der udtrykker og sekretenerer forskellige cytokiner. T-celle-cytokinen IL-2/15/21 er den mest effektive T-celle-responsforstærker, men på grund af dens mange målceller har den betydelige bivirkninger. Dette begrænser i høj grad deres kliniske anvendelse. Til dette formål har vi etableret en immunoterapistrategi, der målretter tumorspecifikke T-celler med cytokiner. Det udviklede anti-PD-1-antistof og IL-21-fusionsprotein (PD-1Ab21) udøver ikke kun den terapeutiske effekt af PD-1-antistof, men målretter også PD-1-positive tumorspecifikke T-celler in vivo med IL-21, hvilket fremmer dannelsen af hukommelses-T-celler og forbedrer i høj grad effektiviteten af tumorbehandling. Baseret på ovenstående forskning udviklede vi BCMA CAR-T-celler (PD-1Ab21-BCMA CAR-T), der udtrykker PD-1-enkeltkæde-antistof og IL-21-fusionsprotein (PD-1Ab21). Supernatanten fra CAR-T-cellekultur indeholder højniveau PD-1Ab21-fusionsprotein, der kan binde til PD-1 på celleoverfladen, blokere anti-PD-1-signalering og berige IL-21 på overfladen af CAR-T-cellerne, der binder til dens receptor. I prækliniske musetumormodel-eksperimenter er det blevet bekræftet, at den terapeutiske effekt af PD-1Ab21-BCMA CAR-T-celler er signifikant bedre end almindelige BCMA CAR-T-celler. Et klinisk forsøg igangsat af forskere til behandling af refraktært/tilbagevendende MM blev udført på First Medical Center of the General Hospital of the People's Liberation Army. Ti patienter er blevet behandlet, hvoraf seks opnåede komplet remission (CR), herunder et tilbagefald og tre VGPR, herunder tre ekstramedullære læsioner. Der er også tre tilfælde, der endnu ikke er evalueret, hvilket demonstrerer god terapeutisk effektivitet og sikkerhed.

Denne undersøgelse planlægger at udforske effektiviteten og sikkerheden af PD-1Ab21-BCMA CAR-T-celleimmunoterapi som første-linjes konsolideringsterapi for multipelt myelom med nedsat nyrefunktion efter første-linjes induktionsterapi for at forbedre prognosen for sådanne patienter og give nye behandlingsmuligheder for første-linjes konsolideringsterapi af multipelt myelom med nedsat nyrefunktion.