Studie zur PD-1Ab21-BCMA CAR-T-Therapie zur Konsolidierung von multiplem Myelom mit Nierenfunktionsstörung

Nierenfunktionsstörungen sind ein schlechter prognostischer Faktor für multiples Myelom (MM). Im Vergleich zu MM-Patienten mit normaler Nierenfunktion haben MM-Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ein signifikant reduziertes medianes Gesamtüberleben. Die klinischen Ergebnisse von MM-Patienten, deren Nierenfunktion sich nach der Behandlung verbessert hat, zeigten eine gewisse Verbesserung, sind aber immer noch schlechter als bei MM-Patienten mit normaler Nierenfunktion. Obwohl Nierenfunktionsstörungen keine absolute Kontraindikation für die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation darstellen, ist die therapeutische Wirkung unbefriedigend. Bei MM-Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Dosierung der Vorbehandlungsmedikamente für die Transplantation gemäß der Kreatinin-Clearance-Rate reduziert werden, und Niereninsuffizienz erhöht die Inzidenz transplantationsbedingter toxischer Nebenwirkungen wie Mukositis, Infektionen und anderen Komplikationen. In den letzten Jahren hat die CART-Zelltherapie bei MM-Patienten mit Nierenfunktionsstörungen gute therapeutische Wirkungen erzielt. Das Affiliierte Krankenhaus der Xuzhou Medical University hat über 7 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem MM berichtet, die von schwerer Nierenfunktionsstörung begleitet waren. Diese Patienten wurden mit CART-Zelltherapie behandelt, die auf BCMA abzielt oder in Kombination auf CD19/BCMA abzielt, wobei 5 Fälle eine vollständige Remission und 2 Fälle eine partielle Remission erreichten. Es ist bemerkenswert, dass die Nierenremissionsrate 100% erreichte. Die Ergebnisse des Tongji-Krankenhauses in Wuhan zeigen, dass CART die Nierenfunktion bei rezidivierenden und refraktären MM-Patienten signifikant verbessern kann. Beim multiplen Myelom mit Nierenfunktionsstörung kann die BCMA CART-Zell-Konsolidierungstherapie nach der Erstlinien-Induktionstherapie eine schnelle und anhaltende hämatologische und renale Remission erreichen.

Zahlreiche Studien haben bestätigt, dass die antitumorale Wirkung von T-Zellen von ihrer Proliferationsfähigkeit abhängt. Die therapeutische Wirkung von PD-1-Antikörpern hängt von der Wiederherstellung der Funktion von CD8+ T-Zellen mit Proliferationsfähigkeit ab, während terminal erschöpfte CD8+ T-Zellen ohne Proliferationsfähigkeit nicht auf die PD-1-Antikörperbehandlung ansprechen. In klinischen Studien zur T-Zell-Therapie bei soliden Tumoren sollte IL-2 gleichzeitig mit der T-Zell-Infusion verabreicht werden, um die T-Zell-Proliferation zu fördern. Es gibt auch viele Forschungsberichte über CAR-T-Zellen, die verschiedene Zytokine exprimieren und sezernieren, sowohl im In- als auch im Ausland. Das T-Zell-Zytokin IL-2/15/21 ist der wirksamste T-Zell-Reaktionsverstärker, hat aber aufgrund seiner zahlreichen Zielzellen erhebliche Nebenwirkungen. Dies schränkt ihre klinische Anwendung stark ein. Zu diesem Zweck haben wir eine Immuntherapiestrategie entwickelt, die tumorspezifische T-Zellen mit Zytokinen anvisiert. Der entwickelte Anti-PD-1-Antikörper und IL-21-Fusionsprotein (PD-1Ab21) übt nicht nur die therapeutische Wirkung von PD-1-Antikörpern aus, sondern zielt auch auf PD-1-positive tumorspezifische T-Zellen im Körper mit IL-21 ab, fördert die Bildung von Gedächtnis-T-Zellen und verbessert die Wirksamkeit der Tumortherapie erheblich. Basierend auf der oben genannten Forschung entwickelten wir BCMA CAR-T-Zellen (PD-1Ab21-BCMA CAR-T), die PD-1-Einzelketten-Antikörper und IL-21-Fusionsprotein (PD-1Ab21) exprimieren. Das Überstand der CAR-T-Zellkultur enthält hochgradiges PD-1Ab21-Fusionsprotein, das an PD-1 auf der Zelloberfläche binden kann, die Anti-PD-1-Signalübertragung blockiert und IL-21 auf der Oberfläche von CAR-T-Zellen anreichert, um an seinen Rezeptor zu binden. In präklinischen Maus-Tumormodell-Experimenten wurde bestätigt, dass die therapeutische Wirkung von PD-1Ab21-BCMA CAR-T-Zellen signifikant besser ist als die von gewöhnlichen BCMA CAR-T-Zellen. Eine von Forschern initiierte klinische Studie zur Behandlung von refraktärem/rezidivierendem MM wurde im Ersten Medizinischen Zentrum des Allgemeinen Krankenhauses der Volksbefreiungsarmee durchgeführt. Zehn Patienten wurden behandelt, wobei sechs eine vollständige Remission (CR) erreichten, darunter ein Rückfall und drei VGPR, einschließlich drei extramedullärer Läsionen. Es gibt auch drei Fälle, die noch bewertet werden müssen, was eine gute therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit demonstriert.

Diese Studie plant, die Wirksamkeit und Sicherheit der PD-1Ab21-BCMA CAR-T-Zell-Immuntherapie als Erstlinien-Konsolidierungstherapie für multiples Myelom mit Nierenfunktionsstörung nach Erstlinien-Induktionstherapie zu untersuchen, um die Prognose solcher Patienten zu verbessern und neue Behandlungsoptionen für die Erstlinien-Konsolidierungstherapie von multiplem Myelom mit Nierenfunktionsstörung bereitzustellen.