Studie av PD-1Ab21-BCMA CAR-T-terapi for konsolidering av multippelt myelom med nyredysfunksjon

Nyresvikt er en dårlig prognostisk faktor for multippel myelom (MM). Sammenlignet med MM-pasienter med normal nyrefunksjon, har MM-pasienter med nyresvikt betydelig redusert median total overlevelse. De kliniske resultatene for MM-pasienter med forbedret nyrefunksjon etter behandling har vist noe forbedring, men er fortsatt dårligere enn for MM-pasienter med normal nyrefunksjon. Selv om nyresvikt ikke er en absolutt kontraindikasjon for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon, er den terapeutiske effekten utilfredsstillende. For MM-pasienter med nyreinsuffisiens bør doseringen av transplantasjonsforbehandlingsmedisiner reduseres i henhold til kreatininclearance, og nyreinsuffisiens øker forekomsten av transplantasjonsrelaterte toksiske bivirkninger som mukkosit, infeksjoner og andre komplikasjoner. I de siste årene har CART-celleterapi oppnådd gode terapeutiske effekter hos MM-pasienter med nyresvikt. Xuzhou Medical University Affiliated Hospital har rapportert om 7 pasienter med refraktær eller tilbakevendende MM ledsaget av alvorlig nyresvikt. Disse pasientene ble behandlet med CART-celleterapi rettet mot BCMA eller i kombinasjon rettet mot CD19/BCMA, hvor 5 tilfeller oppnådde full remisjon og 2 tilfeller oppnådde delvis remisjon. Det er verdt å merke seg at nyre-remisjonsraten nådde 100%. Resultatene fra Tongji Hospital i Wuhan viser at CART kan forbedre nyrefunksjonen betydelig hos tilbakevendende og refraktære MM-pasienter. I multippel myelom med nyresvikt kan BCMA CART-cellekonsolideringsterapi etter førstelinje induksjonsbehandling oppnå rask og varig hematologisk og nyre-remisjon.

Tallrike studier har bekreftet at antikrefteffekten til T-celler avhenger av deres proliferasjonsevne. Den terapeutiske effekten av PD-1-antistoff avhenger av gjenopprettelsen av CD8+ T-cellefunksjon med proliferasjonsevne, mens terminalt sviktende CD8+ T-celler som mangler proliferasjonsevne ikke responderer på PD-1-antistoffbehandling. I kliniske forsøk med T-celleterapi for solide svulster, bør IL-2 administreres samtidig med T-celleinfusjon for å fremme T-celleproliferasjon. Det finnes også mange forskningsrapporter om CAR-T-celler som uttrykker og sekretterer ulike cytokiner både nasjonalt og internasjonalt. T-cellecytokinen IL-2/15/21 er den mest effektive T-celleresponsforsterkeren, men på grunn av sine mange målceller, har den betydelige bivirkninger. Dette begrenser i stor grad deres kliniske anvendelse. For dette formålet har vi etablert en immunoterapistrategi som retter seg mot tumorspesifikke T-celler med cytokiner. Det utviklede anti-PD-1-antistoffet og IL-21-fusionsproteinet (PD-1Ab21) utøver ikke bare den terapeutiske effekten av PD-1-antistoff, men retter også IL-21 mot PD-1-positive tumorspesifikke T-celler in vivo, fremmer dannelsen av minne-T-celler og forbedrer effektiviteten av svulstbehandlingen betydelig. Basert på ovenstående forskning utviklet vi BCMA CAR-T-celler (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) som uttrykker PD-1 enkeltkjede-antistoff og IL-21-fusionsprotein (PD-1Ab21). Supernatanten av CAR-T-cellekultur inneholder høynivå PD-1Ab21-fusionsprotein som kan binde seg til PD-1 på celleoverflaten, blokkere anti-PD-1-signalering, og berike IL-21 på overflaten av CAR-T-celler, bindende til sin reseptor. I prekliniske musetumormodellforsøk er det bekreftet at den terapeutiske effekten av PD-1Ab21-BCMA CAR-T-celler er betydelig bedre enn vanlige BCMA CAR-T-celler. Et klinisk forsøk initiert av forskere for behandling av refraktær/tilbakevendende MM ble utført ved First Medical Center of the General Hospital of the People's Liberation Army. Ti pasienter har blitt behandlet, hvor seks oppnådde full remisjon (CR), inkludert ett tilbakefall og tre VGPR, inkludert tre ekstramedullære lesjoner. Det er også tre tilfeller som ennå ikke er evaluert, noe som demonstrerer god terapeutisk effekt og sikkerhet.

Denne studien planlegger å utforske effektiviteten og sikkerheten av PD-1Ab21-BCMA CAR-T-celleimmunoterapi som førstelinje konsolideringsterapi for multippel myelom med nyresvikt etter førstelinje induksjonsbehandling, for å forbedre prognosen til slike pasienter og gi nye behandlingsalternativer for førstelinje konsolideringsterapi av multippel myelom med nyresvikt.